目前，sorafenib和lenvatinib是FDA批准的用于肝癌一线治疗的靶向药物，但这些药物在肝癌的治疗中响应率较低，一般只能延长患者3个月左右的生存期。过去的研究表明BRD4（BET-Bromodomain4）抑制剂——JQ1，其可通过抑制c-Myc转录和表达来引起肝癌细胞凋亡，因此在肝癌临床治疗中具有重要潜力。但是，只有部分c-Myc高表达的肝癌细胞对JQ1表现为敏感，而其中的分子机制尚不清楚。针对此问题，该团队利用基因组学的研究方法，在JQ1不敏感型肝癌细胞株中发现新的获得性EGFR-I645L突变。该突变可持续激活MAPK信号通路来促进c-Myc蛋白ser62位点的磷酸化，从而稳定了c-Myc并介导了肿瘤细胞对JQ1的耐药性。研究还发现体内和体外联合JQ1与EGFR或ERK专一性抑制剂可以有效地抑制肿瘤细胞的生长。该研究结果阐明了肝癌细胞对JQ1耐药的分子机理，为提高临床抗肿瘤药物的有效性提供了理论基础。
以上研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、大连化物所创新基金。（文/图 尹雅蕾、王婷）
