在全球范围，人类生育力呈明显下降趋势，我国不孕不育率超过10%，预计有2000多万夫妻承受着不孕不育的痛苦。现代的辅助生殖技术帮助很多不孕不育的夫妇成功获得健康的后代，但即使经最先进的技术治疗，国内外平均活产率也仅为35%，很多疑难病例经历多周期、长年反复治疗，仍未获得成功妊娠，“怀不上、保不住、生不好”是很多育龄夫妇面临的极大困扰。如何有效解决不孕不育对于家庭和社会的稳定具有重大意义。制约成功率提高的主要因素在于人类对调节生殖细胞、胚胎正常发育的分子机制认识有限。生殖细胞（精子和卵子）是人类维持生命延续、代代相传的种子和纽带。这类特殊的细胞与其他细胞有何不同？基因表达调控的特征是什么？祖父辈及父母把哪些遗传序列、表观遗传记忆保留给后代？哪些表观遗传记忆信息必须需要清除？人类对其还缺乏深刻的认识。
乔杰教授团队与汤富酬研究员团队密切合作，从2010年始，围绕人类生殖细胞与胚胎发育机制开展了一系列研究，取得重大突破。研究成果得到了国家领导人的关注，2014年在北大建校116周年之际，研究团队将研究进展及其在临床的应用向习近平总书记进行了汇报。
随后该团队在Nature、Cell、Cell Research等杂志相继发表了关于人类原始生殖细胞、植入前胚胎发育机制的进一步研究成果，发现调控胚胎与生殖细胞发育的关键基因及表观遗传调控的特征，揭示人类表观遗传记忆（DNA甲基化标记）将在后代发育过程中经历大规模的擦除，但一些特殊的重复序列元件上仍然残留大量甲基化。这些发现具有非常重要的意义，对辅助生殖技术的安全性评估、生殖内分泌与代谢性疾病是否会遗传给后代或隔代遗传、反复流产或胚胎停育及临床上生殖细胞发育异常相关疾病的研究影响深远。
近日，该合作团队在Cell Stem Cell杂志在线发表了新的研究成果Single-Cell RNA-Seq Analysis Maps Development of Human Germline Cells and Gonadal Niche Interactions，系统阐述了人类胚胎生殖细胞及其微环境细胞发育过程中的基因表达图谱及其调控机理。
该研究对人类胚胎生殖细胞及其微环境细胞在妊娠4周到26周的长达5个月的发育关键期的转录组进行了全面、系统、深入的解析与阐释，并通过后续的功能实验对性腺中生殖细胞的分布与定位,以及细胞亚群的精确比例关系等关键特征进行了系统的分析。主要发现有：1.定植到性腺后，人类雌性和雄性胚胎生殖细胞分别经历了四个、两个关键的发育阶段，而且其发育是一个复杂而有序的不同步过程，同时确定了阶段特异性基因；2.鉴定出影响生殖细胞发育的关键微环境细胞及其基因转录特征与表面标志，信号通路活性以及核心转录因子网络；3.胚胎生殖细胞与性腺微环境细胞之间通过BMP和NOTCH等信号通路进行相互调控，协同维持性腺发育的稳定性和连续性；4.发现视黄酸的快速合成与及时降解之间的精确动态平衡对于人类雌性生殖细胞进入减数分裂起重要调控作用。
此项研究深化了对于人类生殖细胞的有丝分裂、减数分裂、卵泡发生、细胞迁移、性别分化、生殖细胞-微环境细胞互作等一系列关键的生殖生物学过程的理解；特别是加深了对于生殖系-非生殖系细胞在性腺发育过程中的互动与协同调控机理的理解。该项研究描绘的体内正常生理情况下人类胚胎生殖细胞的发育历程为生殖细胞体外成熟与培养系统的建立奠定了基础，为生殖细胞相关疾病的诊断和治疗提供了靶标。
北京大学生命科学学院博士生李莉、董骥和北京大学第三医院生殖医学中心闫丽盈博士为该论文并列第一作者。乔杰教授和汤富酬研究员为该论文共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金、国家基础研究计划、北京市科学技术委员会、国家高技术研究发展计划、北京未来基因诊断高精尖创新中心、以及北大-清华联合中心的资助。
图示：在母亲的子宫里，胎儿除了要完成自身的体格发育，还要为自己的后代做好准备，形成原始生殖细胞并进行性腺发育。中心的太极，不同颜色代表既代表雌雄生殖细胞，表示其发育特征有不同有相同，又代表生殖细胞及其微环境细胞，两者相互调控，协同维持性腺发育的稳定性和连续性，寓意雌雄生殖细胞经过长时间发育，在多基因精确调控下，最后形成了成熟的精卵。太极本身是一个卵母细胞，与精子结合形成了新生命。(文/仰东萍)
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