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脑发育疾病及发病机制

本站小编 Free考研考试/2022-01-01
姜义圣, 许执恒,中国科学院遗传与发育生物学研究所发育生物学研究中心,北京 100101

Brain developmental diseases and pathogenic mechanisms

Yisheng Jiang, Zhiheng Xu,Department of Developmental Biology, Institute of Genetics and Developmental Biology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China

通讯作者: 许执恒，博士，研究员，博士生导师，研究方向：信号转导与疾病的病理生理机制。E-mail: zhxu@genetics.ac.cn

编委: 夏昆
收稿日期:2019-05-13修回日期:2019-07-4网络出版日期:2019-09-20
基金资助:国家自然科学基金项目编号(31430037)
国家自然科学基金项目编号(31730108)
中国科学院战略性先导科技专项资助编号(XDB32020100)
中国科学院战略性先导科技专项资助编号(QYZDJ-SSW-SMC007)
中国科学院战略性先导科技专项资助编号(GJHZ1827)


Editorial board: XiaKun
Received:2019-05-13Revised:2019-07-4Online:2019-09-20
Fund supported: Supported by the National Natural Science Foundation of China Nos(31430037)
Supported by the National Natural Science Foundation of China Nos(31730108)
Strategic Priority Research Program and Innovation Program of the Chinese Academy of Sciences Nos(XDB32020100)
Strategic Priority Research Program and Innovation Program of the Chinese Academy of Sciences Nos(QYZDJ-SSW-SMC007)
Strategic Priority Research Program and Innovation Program of the Chinese Academy of Sciences Nos(GJHZ1827)

作者简介 About authors
姜义圣,博士研究生,专业方向：细胞生物学E-mail:ysjiang@genetics.ac.cn。




摘要
大脑发育是一个极其复杂又被精确调控的过程,主要包括神经前体细胞增殖和分化、神经元迁移和形态发生(包括轴、树突发育)、突触形成与修剪、轴突髓鞘化、神经网络的形成与重塑等过程,最终形成功能完善的神经系统。其中的任何过程出现问题都有可能导致大脑发育异常,造成大脑功能障碍,即脑发育疾病。儿童脑发育疾病在医疗总负担中占比最高,因此被广泛关注。脑发育疾病通常被划分为两类：一类以大脑形态结构异常为指标,即大脑皮层发育畸形(malformation of cortical development, MCD);另一类以大脑功能障碍为指标,即神经精神疾病(neuropsychopathy)。大脑皮层发育畸形中的小颅畸形(microcephaly)和神经精神疾病中的孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)这两种疾病具有许多共同之处,例如小颅畸形致病基因的突变高频地出现在ASD病人中。本文针对这两类具有代表性的脑发育疾病,从症状、病因、机制和相关基因等方面展开介绍,以期为疾病的基础研究和治疗提供理论指导。
关键词： 脑发育疾病;小颅畸形;孤独症;致病基因

Abstract
Development of the human brain is a strictly complex and precisely regulated process. Brain development includes the proliferation and differentiation of neural progenitor cells, migration and maturation of neurons, myelination of neuronal axons, synaptogenesis and organization of the neural circuits. Abnormalities of these developmental processes can lead to severe malformation and dysfunction of the brain, which may result in brain developmental diseases which have a high medical burden and have attracted global attention. Brain developmental diseases are typically divided into two categories according to abnormal brain morphology and dysfunction: malformation of cortical development (MCD) and neuropsychopathy. Microcephaly and autism spectrum disorder (ASD) are representative disorders of MCD and neuropsychopathy respectively. In this review, we summarize the progresses of these two typical and relevant brain developmental diseases including the mechanism and etiology of their development, gene expression, symptoms, and related to provide theoretical guidance for basic research and management and treatment.
Keywords：brain developmental diseases;microcephaly;autism;disease associated genes


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本文引用格式
姜义圣, 许执恒. 脑发育疾病及发病机制[J]. 遗传, 2019, 41(9): 801-815 doi:10.16288/j.yczz.19-133
Yisheng Jiang, Zhiheng Xu. Brain developmental diseases and pathogenic mechanisms[J]. Hereditas(Beijing), 2019, 41(9): 801-815 doi:10.16288/j.yczz.19-133


人类胚胎中枢神经系统的建立始于受精后的第22天,此时神经管开始形成[1]。随着发育的进行,神经管前部膨大形成“脑泡”,进而发育成大脑。在胚胎发育早期,位于脑泡内层——室管膜层(ventricular zone, VZ)的神经干(前体)细胞(neural precursor cells, NPCs)大量增殖,新生成的细胞一部分保持着增殖分化的能力,逐渐形成亚室管膜层(subventricular zone, SVZ),另一部分分化成不成熟的神经元,并沿着位于VZ区的放射状胶质细胞(radial glial cell)提供的辐射状突起向外迁徙,从内到外逐渐构成各层大脑皮层并形成成熟的神经元和神经网络[2]。即使出生后,大脑依旧会经历着巨大的改变。神经元轴突髓鞘化和突触发生贯穿着整个生命早期,大脑的重塑一直会持续到成年(图1)[3]。

图1

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图1神经元的形成与神经网络的构建示意图

神经干细胞通过增殖和分化生成不成熟神经元。之后不成熟神经元发生一系列的形态变化,包括神经元轴突和树突发育、轴突髓鞘化和树突棘发生等,逐渐成为成熟的神经元。神经元之间通过轴突末梢和树突棘两者共同形成的突触相互联系,构成复杂的神经网络。
Fig. 1The diagram of neurogenesis and construction of neural network



人类大脑发育是一个极其复杂的过程,大约有1/3的基因在大脑发育过程中表达,并被精确调控[3]。任何发育过程出现错误都有可能引起发育异常,从而导致脑发育疾病[4]。根据侧重点不同,脑发育疾病通常被划分为两类：一类是大脑整体结构出现明显异常,以形态改变为主要特征,即大脑皮层发育畸形(malformation of cortical development, MCD);另一类侧重大脑的功能障碍,以智力、言语、社交等高级认知和精神活动异常为指标,即神经精神疾病(neuropsychopathy)。大脑皮层发育畸形中的小颅畸形(microcephaly)和神经精神疾病中的孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)具有许多共同之处。比如,大多数小颅畸形和ASD患儿都智力低下,许多小颅畸形患儿有孤独症行为,>15%孤独症患儿有小颅畸形,许多小颅畸形基因突变可能与孤独症相关[5]。因此,本文主要以小颅畸形和ASD为例,对两类脑发育疾病的发病原因和机制展开介绍,以期为疾病的基础研究和治疗提供理论指导。

1 大脑皮层发育畸形

大脑皮层发育畸形是一类由遗传、感染和供血异常等因素引起的脑发育异常疾病,并且常伴随着其他神经系统疾病,表现为发育迟缓、智力障碍、癫痫和运动障碍等症状[6]。目前已经有几百个基因被报道与MCD相关[4]。根据受影响的起始发育过程的不同,MCD主要被分为3类：(1)神经干细胞增殖异常,如小颅畸形(microcephaly)、巨脑症(megalencephaly)等;(2)神经元迁移异常,如室旁结节性异位(periventricular nodular heterotopia)、无脑回畸形(lissencephaly)、鹅卵石脑畸形(cobblestone brain malformation)等;(3)神经元迁移后脑区的构建和连接异常,如多小脑回(polymicrogyria)、局灶性皮质发育不良(focal cortical dysplasias)等[4,6]。但随着对致病基因及其参与的信号通路的研究不断深入,这3类MCD的界限逐渐被模糊。例如WDR62、DYNC1H1和TUBG1等基因的突变可以同时影响多个发育过程,造成多种大脑皮层发育畸形[4]。因此,这些不同类型的畸形往往不是独立发生的。

1.1 小颅畸形

小颅畸形在临床上表现为新生儿的头围与同性别、年龄和种族的孩子比,低于平均值2个及以上标准差,而严重的小颅畸形则低于平均值3个标准差(图2)[7,8]。小颅畸形患者通常伴随着不同程度的其他症状,如智力低下、癫痫、发育迟缓(语言、站立、行走等)、听力缺失等。严重的小颅畸形会造成流产或危及生命。小颅畸形的发病率并不高,据统计美国每10 000个新生儿中有2~12个患有小颅畸形,但在临床上目前还没有有效的治疗手段[9]。

图2

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图2小颅畸形

患有小颅畸形和严重小颅畸形的儿童与正常儿童相比,头围明显减小。图片来源于美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)。
Fig. 2Microcephaly



常染色体隐性遗传小颅畸形(autosomal recessive primary microcephaly, MCPH)是一种由单个基因隐性突变引起的罕见疾病,主要发生在近亲结婚的人群中,新生儿发病比例为1∶30000~1∶250000[7]。MCPH病人有不同程度的智力发育迟缓,但与某些疾病如无脑回畸形或Taybi-Linder综合征引起的小颅畸形不同,大多数MCPH患者的整个脑的结构是完整的,改变的只是脑的体积[4,8]。脑的体积减小在某些条件下会伴随着个体整体生长缺陷,如布卢姆综合征(Bloom syndrome)和小颅畸形骨发育不良先天性侏儒Ⅱ型(MOPD-Ⅱ)[7,8]。严重的小颅畸形也发生在塞克尔综合征(Seckel syndrome)中[8]。然而,并不是所有小颅畸形患者的大脑功能都存在异常,有些患者除了头小外一切正常[1]。

1.1.1 小颅畸形的成因及发病机制

目前大部分小颅畸形患者的病因尚不明确,但一般认为遗传因素和环境因素导致了该疾病发生。就遗传因素而言,目前已有大量的小颅畸形相关基因被报道。在脑发育的起始阶段,神经干细胞会通过自我更新的对称分裂产生足够多的细胞作为“库存”以满足后续的神经发生。在小颅畸形患病家族中发现的突变基因,多数参与有丝分裂器的装配,或者直接编码中心体或纺锤体极蛋白[8]。可以推测这些基因的突变是影响了神经干细胞的增殖。某些MCPH相关基因突变已被证实会影响神经前体细胞的细胞周期,导致其过早分化[10,11]。

除了基因突变之外,孕期风险因素的暴露也是小颅畸形的成因,包括：感染,如弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus, HSV)、寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)等[1];严重的营养不良;有害物质的暴露,如酒精、药物等;胎儿大脑供血中断等。

1.1.2 ZIKV感染导致小颅畸形

2015~2016年,一种虫媒病毒——ZIKV在美洲和热带地区的暴发流行以及先天感染ZIKV与新生儿患小颅畸形之间的关联引发了全球关注[12]。ZIKV属于黄病毒科、黄病毒属,单股正链RNA病毒,主要由伊蚊叮咬传播,其他传播方式包括母婴传播、性传播、接触传播等[12,13,14]。

研究表明,孕妇感染ZIKV后,病毒可以通过胎盘屏障传播给胎儿,进入胎儿大脑并首先特异性地感染神经干细胞,引起神经干细胞增殖分化减少,随后感染新生神经元并造成其大量凋亡,最终导致小颅畸形[15,16,17]。ZIKV除了能感染中枢神经系统外,同时也能感染外周神经系统,引起外周神经元死亡[18]。除了神经元,神经胶质细胞在大脑发育过程中也起着重要的作用。在哺乳动物大脑中,约有50%~90%的细胞是由除神经元以外的胶质细胞构成[19]。本课题组研究发现ZIKV也能感染胶质前体细胞,抑制少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte precursor cells, OPCs)的增殖和分化,阻碍少突胶质细胞的形成和髓鞘化[20]。

ZIKV感染导致小颅畸形的分子机制十分复杂。本课题组通过对不同时期ZIKV感染的小鼠(Mus musculus)模型大脑进行转录组分析,结果表明ZIKV感染神经干细胞后,能导致多个MCPH基因(Aspm、Knl1、Cenpf、Stil和Cep152等)表达量明显下调[16,21]。一些在大脑发育过程中起重要调节作用的miRNA的表达也发生了变化。ZIKV感染小鼠胚胎大脑皮层后会导致miR-9上调,导致胶质细胞源性神经营养因子基因Gdnf表达下调。在小鼠大脑中上调miR-9可以引起神经前体细胞凋亡,抑制神经发生,最终导致小颅畸形,而胶质细胞源性神经营养因子作为miR-9的目标分子,可以拮抗miR-9引起的神经前体细胞凋亡[22]。有证据表明,ZIKV非结构蛋白NS4A、NS4B和NS2A能抑制神经前体细胞增殖,其中NS2A能与细胞的多种黏着复合体成员相互作用,使细胞黏着复合体降解,导致放射状胶质细胞(RGCs)增殖减少,提前分化[23,24]。而位于病毒前膜 蛋白(prM)上的S139N突变能显著增强ZIKV的毒 性[25],这个发现可以很好地解释为什么ZIKV委内瑞拉株(VEN/2016)比柬埔寨株(CAM/2010)具有更强的神经毒性,造成更严重的小颅畸形表型[25,26]。全基因组表达分析和功能验证进一步证实,ZIKV在大脑发育的早期和晚期阶段分别更倾向于靶向NPCs和OPCs,并激活先天免疫反应,这导致与细胞周期、神经发生、少突胶质细胞生成和细胞凋亡相关的基因网络失调,细胞死亡增加,细胞周期进展中断,NPCs与OPCs过早分化和增殖减少[27]。另一方面,ZIKV感染神经胶质细胞,包括星形胶质细胞(astrocyte)和小胶质细胞(microglial cell),导致它们的激活,造成强烈的免疫反应(炎症),并分泌大量的免疫因子[27]。免疫因子作用于NPCs、OPCs、神经元和少突胶质细胞,导致神经发生受损,阻碍神经胶质细胞生成(特别是少突胶质细胞生成)和神经元髓鞘形成,并伴有大量神经元死亡,从而损害大脑发育并导致先天性寨卡综合征(congenital Zika syndrome, CZS),包括小颅畸形和其他严重的先天性神经系统并发症。

针对ZIKV感染引发的小颅畸形的治疗方法一直在不断尝试和改进。在小鼠模型中研究发现,小分子化合物25-羟基胆固醇(25-HC)、氯喹(CQ)[28,29],人感染ZIKV后的恢复期血清[30],人源性单克隆抗体ZK2B10等[31],以及ZIKV包膜蛋白(E)肽段制成的疫苗E90[32],均能很好地预防ZIKV的感染,减轻小颅畸形表型。但对感染后期的胎鼠,治疗效果却并不理想。

1.1.3 小颅畸形的相关基因及其功能

迄今为止已发现至少25个基因的突变会导致MCPH,根据它们发现的顺序分别命名为MCPH1~ MCPH25,这些基因在各物种间高度保守[7,33]。其中13个基因(MCPH1~MCPH9、MCPH12~MCPH14和MCPH24)定位在中心体或纺锤体,参与中心体的形成或与有丝分裂器的功能相关;有15个基因在细胞核有分布,其中6个基因(MCPH6、MCPH13、MCPH16、MCPH21~MCPH23)参与了染色质或染色体的凝聚和重构(图3)。总的来说,上述两类基因均参与了有丝分裂过程。而由编码纺锤体极蛋白的基因ASPM和WDR62的突变造成的MCPH最为常见,分别占所有MCPH的68.6%和14.1%,其次是MCPH1,占8%[7]。

图3

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图3MCPH基因的功能归类

25个MCPH基因的功能归类网络图。黄色方形：功能类别;灰色椭圆：基因。基因功能类别信息来自京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)数据库。亚细胞定位信息来自小鼠基因组信息(Mouse Genome Informatics, MGI)数据库。
Fig. 3Functional classification of MCPH genes



Microcephalin (MCPH1)是第一个被发现突变能导致MCPH的基因,属于PTCB (protein with twin carboxyl-terminal BRCT domains)蛋白家族[34]。MCPH1编码一个DNA损伤应答蛋白,能够调控细胞周期G2/M检查点激酶CHK1和同属PTCB蛋白家族的BRCA1的表达,参与细胞内DNA损伤响应[33]。MCPH1表达下调或突变,会导致BRCA1和CHK1表达量下调和有丝分裂G2/M检查点失效,进而引发细胞癌变[34]。在有丝分裂过程中,MCPH1定位于中心体,其突变被认为能导致神经前体细胞分裂异常,从而造成小颅畸形[11]。

WDR62 (MCPH2)全名为WD40结构域重复蛋白62 (WD40-repeat protein 62),其隐性突变会造成大范围严重的大脑功能异常,包括小颅畸形、癫痫 等[35]。本课题组研究发现在小鼠中WDR62能作为JNK信号通路上游的蛋白,调控神经发生[10]。敲降或敲除Wdr62能引起纺锤体装配缺陷,导致有丝分裂阻滞,神经前体细胞过早分化,并伴有细胞死亡[10]。进一步研究发现WDR62能与MEKK3形成复合体激活JNK信号通路,调控神经发生[35]。而JNK1激活后又能磷酸化WDR62的T1053位点,从而招募FBW7降解WDR62[36]。这些研究发现促进了WDR62突变引发小颅畸形的致病机制研究。

ASPM (MCPH5)也参与了纺锤体的形成和定向,在有丝分裂过程中发挥作用。研究发现,Aspm突变能引起小鼠轻度的小颅畸形,但并没有明显地造成神经细胞的凋亡,这暗示了Aspm能影响神经前体细胞的增殖。在大脑发育过程中,ASPM能正向调控Wnt信号通路,参与神经发生和神经元的迁移过程。在小鼠中,敲降Aspm能导致Wnt信号通路调控的基因转录减少,而表达稳定的β-catenin能挽救其表型[37]。在雪貂(Mustela putorius furo)的大脑中,敲除ASPM能导致其严重的小颅畸形表型(大脑重量最多能减少近40%)[38]。研究人员发现ASPM能调控室管膜层放射状胶质细胞(ventricular radial glial cells, VRGs)向亚室管膜层外侧放射状胶质细胞(outer radial glial cells, ORGs)转化发生的时期。敲除ASPM导致增殖能力强的VRGs过早地向增殖能力弱的ORGs转化。ORGs对于雪貂和灵长类等有脑回动物大脑皮层的扩张至关重要,而这群细胞在小鼠皮层发育过程中几乎是缺失的[38]。这就解释了为什么人类和雪貂大脑ASPM的缺失导致的小颅畸形表型比小鼠严重的多。

除了上述已经命名的MCPH基因,还有其他基因突变也与小颅畸形相关,如CEP63[39]、编码细胞骨架蛋白的TUBA1A和TUBB3[40]、编码Rho家族小GTP酶蛋白的RAC1[41]等。

1.2 其他代表性MCPH样综合征

1.2.1 塞克尔综合征(Seckel syndrome)

塞克尔综合征又称为小颅畸形侏儒Ⅰ型(microcephalic dwarfism type Ⅰ),与MCPH类似,也是一种常染色体隐性遗传病,表现为小颅畸形、智力缺陷、身材矮小,面部、牙齿和骨骼畸形。目前发现至少有9个基因(ATR、ATRIP、RBBP8、NIN、DNA2、CEP63、CEP152、CENPJ和CDK5RAP2,其中后4个基因与MCPH相关)的隐性突变能导致塞克尔综合征[7,42]。ATR是第一个被发现的塞克尔综合征基因,编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,主要参与DNA损伤应答的信号通路,对有丝分裂过程中DNA的正常复制起着重要作用[43]。除此之外,ATR还参与了细胞纤毛(cilia)的形成,敲除ATR能导致纤毛长度变短,对依赖纤毛的信号通路(如生长因子信号通路和Sonic hedgehog信号通路)的功能造成严重的影响[42]。因此,塞克尔综合征可能是一种由胚胎发育过程中依赖纤毛的信号通路功能异常引起的生长发育异常疾病。

1.2.2 小颅畸形骨发育不良先天性侏儒Ⅱ型(microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type Ⅱ, MOPD-Ⅱ)

MOPD-Ⅱ是由中心粒周蛋白基因PCNT突变引起的一种常染色体隐性遗传病,其造成的生长缺陷在怀孕早期(12~14周)就能够被超声检测观察到,随后缺陷逐渐加重,病人表现为小颅畸形、智力和运动障碍、身材矮小、四肢异常短小、手指弯曲或短小、牙齿异常并对胰岛素耐受[7,44~46]。PCNT是中心粒外周物质中一种主要的支架蛋白,在有丝分裂过程中,PCNT被PLK1磷酸化后能将多种调控蛋白和结构蛋白招募到中心体上,帮助形成纺锤体。在细胞退出有丝分裂过程中,磷酸化的PCNT被分离酶切割,中心体的两个中心粒相互分离,为下一次有丝分裂做准备[47,48]。缺失PCNT,细胞在有丝分裂时中心粒会过早分离和复制,但是这些中心粒无法形成中心体,导致细胞无法形成正常的双极纺锤体,有丝分裂不能正常进行[47]。PCNT还与MCPH1、CDK5RAP2等多种MCPH蛋白互作,这可能也是为什么MOPD-Ⅱ与MCPH有很多共同之处[7]。

2 神经精神疾病

相比于大脑皮层发育畸形,神经精神疾病的发生更为复杂,以至于人们无法单一地采用大脑结构缺陷特征来分类,而是通过不同功能障碍组合的方式来区分。儿童期常见的精神障碍有孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、智力障碍(intellectual disability, ID)、Rett综合征(Rett syndrome,RTT)、脆性X染色体综合征(fragile X syndrome,FXS)、结节性硬化综合征(tuberous sclerosis complex,TSC)等。

2.1 孤独症谱系障碍

ASD是根据典型孤独症即自闭症(autism)的核心症状进行扩展而定义的广义孤独症,患者主要表现为认知障碍、社交和交流能力缺陷和重复刻板行为,是一种复杂的神经心理(neuropsychological)和行为缺陷。据CDC统计,在8岁的儿童中ASD的发病率从2012年的1/110上升到2014年的1/59[49,50],而男性与女性的比率大约为5∶1[49]。

大部分ASD患者在出生后1.5~2年表现出临床症状,包括睡眠障碍、情绪低落和焦虑等[51]。在这个年龄段,相对于其他症状,睡眠障碍的表现最为突出,因此很多儿童起初是因为睡眠问题而被确诊为ASD。此外,ASD的某些症状在男孩和女孩上也有差别,男孩更多地表现为攻击性、高度活跃和重复刻板行为,而女孩则更多表现为焦虑、情绪低落和智力低下[52]。而另一些病人在出生的2~3年内各项发育显示基本正常,但之后认知、社交、交流以及自理能力逐渐退化,例如语言交流能力的丧失[53]。有趣的是,大约10%的ASD患者在某一方面,比如观察、艺术、计算或者学习记忆方面有着超乎常人的能力,因此这类情况也被称为“****综合征”[49]。同时研究表明大约25%~30%的ASD儿童患有癫痫,且癫痫发作的频率比一般患者更高[49,54]。同时,约30%的癫痫患者也被诊断出ASD[54]。

此外,多种疾病也会在不同程度上表现出ASD的相关症状,例如由MECP2突变引起的Rett综合征,由TSC1或TSC2突变引起的结节性硬化综合征(tuberous sclerosis complex, TSC),由FMR1突变引起的脆性X染色体综合征等[3]。

2.1.1 ASD的成因及发病机制

ASD的成因复杂,有高度的遗传性。研究发现同卵双胞胎有一个儿童患有ASD,则另一个患ASD的概率高达36%~95%[50]。在过去的几十年中,外显子组测序和全基因组关联分析(genome-wide association study, GWAS)在鉴定ASD风险基因上发挥了重要的作用,包括新生突变(de novo mutations)、遗传变异(inherited variants)、拷贝数变异(copy number variants)和基因组结构变异(genomic structural variants)[5,55,56]。据估计,大约有1000个基因的突变可能与ASD相关[3,55]。这些基因往往在一个复杂的基因调控网络中共同发挥作用,而由单一基因突变引发的ASD比例不超过5%。

除了遗传因素以外,ASD的发生同时还可能受到发育早期诸多环境因素的影响,如汞污染、辐射污染和有毒气体污染等[49]。孕妇产前感染(免疫 反应)、糖尿病、缺锌、孕期及围产期的心理压力、药物使用、毒素暴露等也是导致ASD的高风险因 素[57]。这些环境风险因素通过增强已存在的遗传易感性,从而增加了ASD发生的危险性。不同的环境因素对个体不同遗传背景产生的易感性的作用是不同的,这可能是ASD患者表现出的症状不尽相同的原因。

关于ASD的发病机制,目前还没有统一的定论。目前大多数ASD相关基因被发现参与了神经元细胞骨架的形成、神经元轴突的投射和突触的形成[58],而这些生物学过程最终决定着大脑的结构和神经环路的连接。神经影像学研究发现ASD儿童大脑的内部连接存在异常[59,60],前额叶和颞叶区域的神经元与其他脑区的功能性连接减少[61]。大脑胼胝体(corpus callosum)发育不全在ASD患者中也被发现[62,63],胼胝体是连接着大脑左右半球神经纤维,在大脑半球之间的感觉、运动和意识信息的传递方面起着重要作用。除了不同脑区功能性连接异常外,神经元兴奋性-抑制性平衡(excitatory/inhibitory balance)受影响也被认为是ASD发病的可能原因[3,54]。

2.1.2 ASD的相关基因及其功能

与ASD相关的基因种类繁多,同一个基因往往参与大脑发育的多个过程,在不同的信号途径和生物学过程中发挥作用,这也是为什么ASD常伴随着其他综合征发生的原因之一。2016年,Caitlin等[54]总结了ASD相关基因,根据它们的功能分成了细胞核信号传递(signaling to the nucleus)、局部调控(local regulation)、感受器(sensors)、兴奋性-抑制性协调(E:I coordination)、结构组成(structural)和发育(development)等6大类,并给出了每个基因的可信度评级。图4选取了可信度评级最高的44个基因,可以看到它们主要涉及两个方面的功能：一个是定位于细胞核,参与DNA和组蛋白的修饰、转录调控和染色质重塑过程;另一个是定位于突触,在神经递质受体和离子通道发挥正常功能和突触结构形成上起重要作用[64]。下面以定位于细胞核内的DNA结合蛋白基因CHD8、定位于突触后膜的支架蛋白基因SHANK3和细胞膜蛋白基因PTCHD1为例,介绍这些基因的突变导致ASD的可能机制。

图4

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图4ASD基因的功能归类和亚细胞定位

A：44个高可信度的ASD基因的功能归类网络图。黄色方形：功能类别;灰色椭圆：基因;B：44个高可信度的ASD基因的亚细胞定位分布图。数字代表基因个数。基因引自Caitlin等[54]总结的“High Confidence”和“Strong Candidate”的ASD基因。基因的能类别信息来自KEGG数据库,亚细胞定位信息来自MGI数据库。
Fig. 4Molecular function and subcellular localization of ASD genes



CHD8 (chromodomain helicase DNA binding protein 8)是ASD基因组研究中最常见的相关基因之一[5,65~67]。CHD8属于染色质解旋酶DNA结合蛋白家族,是ATP依赖的染色质重塑因子,在染色质动态性、转录和细胞存活方面发挥重要作用[68]。CHD8参与调控Wnt-β-catenin信号通路。CHD8的单倍剂量不足能导致REST基因过度激活,从而抑制多种神经相关基因的表达[69]。在小鼠中敲降Chd8能导致神经元迁移延迟,神经元树突复杂性降低,同时小鼠表现出ASD表型[68,69]。除此之外,CHD8的单倍剂量不足或功能缺失还与发育延迟、智力障碍、肠胃障碍、睡眠障碍和巨头畸形等疾病相关[70]。

SHANK3也被称为PROSAP2,是SHANK蛋白家族的成员之一(另外两个为SHANK1和SHANK2,其中SHANK2的功能缺失也与ASD高度相关)。SHANK3是一种定位于兴奋性突触的突触后致密区(PSD)的支架蛋白,能与PSD中的多种受体蛋白、信号分子、细胞骨架蛋白相互作用,调控树突棘的形成和结构[71]。有研究表明SHANK3的单倍剂量不足能导致个体的语言和交流障碍,造成ASD[72,73,74]。SHANK3不同形式的突变可能导致多种不同的神经发育异常疾病,包括智力障碍、发育迟缓、精神分裂症和Rett综合征,而在1%的ASD患者中,该基因多种不同形式的突变被发现[74,75]。有研究组利用CRISPR/Cas9基因编辑技术通过干扰SHANK3的表达,在食蟹猴(Macaca fascicularis)中成功敲除了该基因,建立了SHANK3缺失导致ASD的非人灵长类动物模型[73,75]。

PTCHD1 (patched domain containing 1)定位于X染色体,编码一个含有固醇敏感多肽区的12次跨膜蛋白,猜测其可能是一种Sonic hedgehog受体[49,66]。对ASD家系的研究发现了多个不同的PTCHD1基因片段的微缺失和无义突变。一项调查研究表明,在23个PTCHD1突变的个体中,超过40%的人体患有ASD或表现出ASD样行为[76]。Ptchd1突变小鼠表现出注意障碍性多动症(attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD)样行为、强烈的攻击性和条件恐惧反射缺陷,并且在抑制性神经元中条件敲除Ptchd1也能表现出ADHD样行为,这暗示了Ptchd1参与了神经环路的兴奋性-抑制性平衡[65]。Ptchd1在小鼠大脑的海马齿状回细胞中高表达,敲除Ptchd1能导致海马齿状回兴奋性-抑制性失衡,但对神经元的突触结构和神经前体细胞的增殖没有明显的影响[77]。

本课题组研究发现POSH蛋白家族成员SH3RF2也与ASD相关。2012年台湾的一个研究小组在一位

患有ASD男孩的5号染色体5q32的位置,发现一段遗传自父亲(有轻微ASD症状)的染色体微缺失,这段微缺失包含了13个已知基因,SH3RF2是其中之一[77]。我们实验室构建了Sh3rf2单拷贝缺失小鼠,该小鼠表现出明显的社交互动和交流障碍、重复刻板行为,并伴有多动和癫痫等ASD症状。进一步研究发现,Sh3rf2单拷贝缺失小鼠大脑海马树突棘发育存在缺陷,谷氨酸能受体亚基组成异常和兴奋性突触传递异常。值得注意的是,这些缺陷选择性地发生在单侧大脑,与临床患儿功能磁共振结果相吻合,即ASD患儿存在左半球脑功能障碍。该研究首次证实Sh3rf2单拷贝缺失是ASD的一种高风险因子,甚至是致病基因,其突变导致疾病的发病机制很可能是由于左脑半球突触功能缺陷引起的[79]。

此外,在一项包含32个ASD中国患者的3人组GWSAs研究中,3个MCPH基因(ASPM、WDR62和ZNF335)的罕见突变频繁出现。而且在其中的14个患者中发现了另外12个小颅畸形相关基因的突变[5]。该结果提示,与小颅畸形等大脑皮层发育畸形疾病相关的调控网络在ASD的发病机制上也可能发挥着重要作用。

2.2 其他代表性ASD样综合征

2.2.1 Rett综合征(Rett syndrome, RTT)

RTT是一种主要由MECP2 (methyl CpG binding protein 2)突变引起的X染色体连锁的大脑神经发育疾病。患者主要为女孩,出生6~18个月后发育停滞,头围增长缓慢,表现出严重的认知和运动障碍,并伴有ASD样行为[80]。临床数据显示MECP2突变有70%~80%的几率导致RRT[81]。MECP2属于甲基化结合结构域(methyl binding domain, MBD)蛋白家族,编码甲基化CpG的结合蛋白,在脑组织中广泛表达[80]。在神经细胞中,MECP2能通过与甲基化的DNA结合与各种转录调控因子相互作用,调控下游基因表达。在少突胶质细胞中,MECP2能直接与髓鞘相关基因MBP和PLP的启动子区域结合,抑制其表达[82]。另外MECP2能直接与miRNA加工复合体成员DGCR8结合,抑制相关miRNA (这些miRNA的靶基因包括在神经发育过程中起重要作用的CREB、LIMK1和PUM2等)的表达[83]。由此猜测,MECP2突变导致原本受其调控的神经发育相关基因的表达紊乱,进而引发RTT。除了MECP2突变,CDKL5、FOXG1、MEF2C和TCF4等基因的突变也与RTT相关[80,84]。

2.2.2 脆性X染色体综合征(fragile X syndrome, FXS)

FXS是由基因FMR1(fragile X mental retardation 1)的功能缺失引起的一类最常见的遗传性智力障碍疾病,主要表现为中度到重度的智力低下,同时表现出ASD的相关症状,如重复刻板行为,交流障碍和睡眠障碍,因此也常被列为ASD中的一种。FMR1编码蛋白FMRP作为RNA结合蛋白,在功能上高度保守,在不同的组织中广泛表达,其中脑和生殖腺表达量最高[85]。FMRP能够与大量的神经发育、神经元树突及树突棘构建和突触可塑性相关基因的mRNA直接结合并调控它们的细胞定位、稳定性以及蛋白翻译[86]。除了与mRNA结合, FMRP还能和小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)、miRNA、与Piwi蛋白相互作用的RNA(Piwi-interacting RNA,piRNA)以及长链非编码RNA(long non-coding RNA,LncRNA)这4类非编码RNA结合,调控其功能[85]。有研究表明FMRP能与TUG1转录的长链非编码RNA(LncRNA)直接结合并负向调控其含量,而TUG1能够特异性调控神经元轴突发育[86]。目前关于FMR1突变导致FXS的发病机制仍然不清楚,有待进一步研究。

2.2.3 结节性硬化综合征(tuberous sclerosis complex, TSC)

TSC是由TSC1或TSC2杂合突变引起的一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征,可发生在任何年龄,并且多个器官和系统受到影响[87,88]。通常该病在婴幼儿和儿童时期得到确诊,表现为皮肤损伤、癫痫和心脏、大脑、肾脏等器官出现错构瘤。患者的长时程记忆和工作记忆受损,有智力和认知障碍,并且30%~40%的患者同时患有ASD[3]。TSC1和TSC2分别编码错构瘤蛋白(hamartin)和薯球蛋白(tuberin),在正常的组织器官中广泛表达。TSC1和TSC2通过形成蛋白复合体,抑制参与调节细胞生长、增殖和体积的mTOR信号通路[54]。该蛋白复合体中的一个蛋白发生突变,就可能导致mTOR信号通路过度激活,细胞增殖、分化和迁移紊乱,组织过度生长,引发TSC。因此,目前主要采用mTOR信号通路的抑制剂来治疗TSC。

3 结语与展望

相对而言,两类脑发育疾病中大脑皮层发育畸形比神经精神疾病有更明显的临床症状,包括大脑形态的改变、大脑功能障碍、生长发育迟缓甚至体形的改变。大脑皮层发育畸形的致病基因更多定位于细胞核和中心体,参与染色质重塑、基因表达调控和有丝分裂等最为基本和重要的生物学过程。而神经精神疾病的致病基因除了参与上述过程外,还有一类是定位于神经元的突触,与突触形成、突触可塑性、神经递质受体和离子通道的功能相关。这也是为什么很多神经精神疾病的患者大脑形态没有明显的改变。

因此,两类脑发育疾病的划分只是针对我们对疾病的认识角度或层面不同而言的,随着对它们的认识不断加深,这样的划分也许并不合适。大脑形态结构的改变势必会影响其功能(除个别案例),而功能的异常则是以结构形态的改变为基础的,不论是在细胞水平、神经环路水平,还是大脑整体结构水平。认识脑发育疾病,离不开对大脑发育过程和各脑区和核团功能的理解和解析。

近年来,神经科学领域发展迅速。随着高通量测序技术的发展,特别是单细胞测序技术在神经科学领域的应用,极大的促进了我们对大脑发育过程中神经细胞的种类和功能的认识,同时高通量测序提供的基因表达图谱能帮助我们理解众多的神经发育相关基因之间是如何协同合作、共同调控神经发育的[89,90,91]。基于病毒载体的神经环路示踪技术可以高效地标记脑区间的神经投射,对大脑神经网络结构的解析提供了极大的便利。光遗传(optogenetics)和化学遗传(designer receptors exclusively activated by designer drugs, DREADDs)技术可以人为地激活或抑制特定的脑区和神经环路,帮助人们在神经环路水平理解大脑是如何调控个体的学习、记忆、社交等行为。此外,各种离子和神经递质的荧光探针的发明,如钙离子荧光探针(GCaMP)、乙酰胆碱荧光探针、多巴胺荧光探针,结合活体成像技术,可以实时地活体监测个体大脑神经元的活动,这为揭示脑发育疾病特别是神经精神疾病的发病机制提供了新的途径[92,93,94]。

目前针对这些大脑发育相关疾病,并没有有效的治疗手段。绝大多数与脑发育疾病相关的致病基因目前尚未明了或确认。相关疾病基因操作动物模型的构建,是确认致病基因并探究发病机制和治疗手段所必需的。基因编辑技术的发展,极大地促进了小鼠、大鼠(Rattus norvegicus)、家猪(Sus scrofa)和非人灵长类动物模型建立,为未来攻克脑发育疾病的难题(诊断和治疗)提供了重要基础[95]。

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Rett综合征(Rett syndrome, RTT)是一种X连锁的神经发育障碍性遗传病, 是导致女性严重智力障碍的主要原因之一。编码甲基化CpG结合蛋白2(Methyl-CpG-binding protein 2, MeCP2)基因突变是RTT主要的遗传病理学改变, MeCP2作为转录抑制因子调控基因表达。在RTT发病机制中, 由于缺乏MeCP2与甲基化DNA的正确结合, 阻碍了它对下游靶基因表达的正常调控, 最终导致脑功能障碍。目前, 对MeCP2在脑发育过程中的作用以及如何导致RTT的发生, 其机制尚不清楚。文章从MECP2基因和MeCP2蛋白两个方面, 对基因结构、蛋白质功能以及在分子水平上的调控机制进行了综述, 以期为RTT的发病机制研究提供新思路。
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