2021年3月22日,中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队在Nature Immunology发表了“IL-2 regulates tumor-reactiveCD8+T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor”的论文。研究报道了IL-2 通过调控色氨酸羟化酶1(TPH1)催化色氨酸生成5-羟基色氨酸(5-HTP),5-HTP活化芳香烃受体(AhR)从而促进CD8+ T细胞耗竭。
目前在临床上免疫检查点(如PD-1、CTLA-4等)中和抗体治疗或嵌合抗原修饰T细胞(CAR-T)免疫治疗上取得了非凡的成功。相较于传统的放化疗,这些新型免疫治疗在患者反应率及治疗效果上都有较大的提升。然而,大多数接受治疗的患者甚至那些最初表现出良好治疗效果的患者,仍会出现复发,尽管这些患者的肿瘤部位存在有可识别肿瘤抗原的杀伤性CD8+ T细胞。事实上,在肿瘤组织中,浸润性的CD8+ T细胞在长期与肿瘤细胞的相互作用下,其杀伤能力受到了损害,失去了对肿瘤的免疫反应性,并逐步进入了耗竭状态。目前关于在肿瘤环境中CD8+ T细胞是如何进入耗竭状态的研究甚少,尽管有研究表明在持续感染或癌症中TOX、XBP1等是导致CD8+ T细胞耗竭的调控因子,但其是否存在其他关键性的重要转录因子尚不清楚。更为重要的是,在肿瘤微环境中是否存在调控因素驱动CD8+ T细胞耗竭并通过何种机制促使CD8+ T细胞进入耗竭状态是至为关键的科学问题。
本研究着重探讨了在肿瘤微环境中IL-2促进了肿瘤特异性CD8+ T细胞耗竭,并揭示了IL-2通过STAT5-TPH1-5HTP-AhR该条信号通路进行精细调控。IL-2通过STAT5信号启动色氨酸羟化酶1(TPH1)的表达,TPH1催化色氨酸生成5-羟基色氨酸,后者结合并激活芳香烃受体(AhR), 活化的AhR入核直接上调了抑制性受体PD-1、LAG3、TIM3、CD39的表达,导致CD8+ T细胞耗竭。同时,研究团队发现,介导CD8+ T细胞耗竭的IL-2来源于同肿瘤微环境中的CD4+ T细胞,且IL-2通过抑制CD8+ T细胞中AhR的泛素化而稳定其蛋白表达。通过干预IL-2-STAT5-TPH1-AhR该条信号通路,可以阻止肿瘤浸润性的CD8+ T细胞耗竭,从而达到更好的控制肿瘤的效果。这种耗竭机制的阐明,不仅显示了机体免疫系统的复杂性与阴阳两面性,而且为临床IL-2治疗肿瘤的精准化、个体化提供了理论依据。
本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-1-007)等项目的资助。基础医学研究所黄波教授为论文通讯作者,刘玉英副研究员(基础医学研究所)、周楠楠博士生(基础医学研究所)、周力博士生(基础医学研究所)、王靖教授(中国医学科学院肿瘤医院)为论文的共同第一作者。
论文链接:https://www.nature.com/articles/s41590-020-00850-9
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基础医学研究所黄波教授团队发现白介素-2通过活化AhR信号调控肿瘤特异性CD8+T细胞耗竭
本站小编 Free考研考试/2021-12-26
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