分子靶向药能够瞄准癌细胞上的分子靶点，对肿瘤细胞本身或其诱导的微环境进行特异性干预，使癌细胞死亡或失去功能；相较于常规化疗药物，可实现癌细胞的“精确打击”，在肿瘤精准治疗中扮演着重要角色。然而，分子靶向药多为难溶性药物，临床上以口服为主并伴随着较低的生物利用度，给患者带来较大副作用的同时，并不能很好改善生存期，限制了临床应用。基于小分子自组装的药物递送系统因其不使用外源性辅料，载药量高，从而避免辅料带来的代谢问题和毒副作用。此外，还具有纳米制剂制备组分明确，质量易控，制备工艺简单，易于放大生产等优势。目前尚未有分子靶向药的自组装研究被报道。
近日，浙江大学医学院附属第一医院王杭祥团队在英国皇家化学会的纳米领域顶级期刊Nanoscale Horizons发表研究论文“Self-Assembling a Natural Small Molecular Inhibitor that Shows Aggregation-Induced Emission and Potentiates Antitumor Efficacy”，并入选为期刊封面文章（Inside Front Cover）。该研究将超分子化学引入到了分子靶向药的自组装体设计中，利用药物分子在水中存在的多种非共价键作用，开发了一类基于天然分子靶向药的无载体型药物递送系统。具体地，利用小分子自组装技术，成功地在水中制备得到呈球形分布、粒径均一的达沙替尼纳米颗粒。采用分子动力学模拟，探索了关键的分子间相互作用力和自组装的形成过程。为了进一步验证这一设想，随机选取了十三个已临床应用的水不溶性分子靶向药进行测试，发现有一半的分子具有较好的水相自组装行为。这一创新研究想法为制备更加安全有效、可用于静脉注射或者口服的水溶性分子靶向药物提供了新思路。此外，课题组首次发现达沙替尼的聚集诱导发光（aggregation-induced emission）现象，可利用药物自身的荧光发光特性探索自组装颗粒的细胞摄取，内吞途径及药物分子在细胞内的解离等行为。

图1，论文封面。

图2，达沙替尼自组装颗粒的表征和聚集诱导发光现象。A.自组装纳米颗粒的扫描电镜图。B.纳米溶液的粒径分布和丁达尔现象。C,D.利用分子动力学模拟探究自组装体的形成和分子间相互作用力。E,F.自组装药物的聚集诱导发光现象。
在抗肿瘤应用中，达沙替尼自组装体不仅解决了难溶性分子靶向药递送困难等难题，显著提高药物的治疗指数。此外，实现100%的载药量，避免了药物辅料的使用带来的额外副作用，具有巨大的临床转化前景。在小鼠乳腺癌移植瘤模型上，达沙替尼自组装体可通过静脉注射给药，利用增强的通透性和滞留作用在原发肿瘤中积聚。实验结果表明相较于口服的给药方式，提高了药物抑制肿瘤生长的效果。同时，该自组装体对乳腺癌的肺和肝转移产生非常显著的抑制作用。
本研究以达沙替尼为例证明了利用分子靶向药构建无载体型纳米药物的可行性和潜在优势，同时首次发现了该类药物可具有聚集诱导发光现象，进一步验证该类纳米药物的开发将能提高药物的治疗指数，上述研究具有极大的临床转化前景。
浙江大学医学院博士生陈晓娜为论文第一作者。浙江大学医学院附属第一医院王杭祥研究员为论文的通讯作者。课题组聚焦自组装型小分子药物递送系统研究，迄今已在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Cancer Res.，Nano Today，Adv. Funct. Mater.，J. Controlled Release等学术期刊发表论文60多篇。本研究在浙江省自然科学基金****项目及国家自然科学基金面上项目支持下完成。
文章链接：https://doi.org/10.1039/D0NH00469C