新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是由于围产期宫内缺氧缺血等原因造成的胎儿脑部不可逆的病变，其患病率为0.1-0.8％。缺氧缺血会导致新生儿脑白质受损，特别是在早产儿中，由于其白质发育的关键时期发生缺氧缺血，白质区域的少突胶质细胞构成的髓鞘形成受阻，这将影响皮质和皮质下之间的信号传递，导致患儿出现学习记忆能力下降、运动功能障碍。因此课题组提出设想，是否可以通过促进少突胶质前体细胞分化形成新的少突胶质细胞包裹轴突，减轻白质损伤，从而改善神经功能。然而，目前尚缺乏促进少突胶质细胞分化的安全有效药物干预靶标。
课题组长期致力于组胺受体在中枢神经系统疾病中的细胞特异性功能研究。在该研究中，通过病毒介导的蛋白干扰或过表达等手段研究发现，组胺H2 受体在氧糖剥夺后能够抑制原代培养的少突胶质细胞的分化成熟。利用Cre-loxp技术选择性敲除少突胶质细胞上H2受体发现，缺失H2受体能够促进缺氧缺血后少突胶质细胞的分化，并促进髓鞘再生，从而改善神经功能。为了进一步探索少突胶质细胞上的组胺H2 受体在HIE后抑制其分化的作用机制，课题组利用串联亲和纯化结合蛋白质谱技术发现，Wnt/β-catenin通路相关蛋白Axin2在缺血后与H2受体蛋白相互结合，参与调控少突胶质细胞的分化。基于此，课题组采用临床上已经用于治疗新生儿胃酸反流的组胺H2受体拮抗剂，研究发现组胺H2受体拮抗剂可以促进新生小鼠缺氧缺血引起的脑白质损伤的恢复，并改善运动和认知功能。更有意义的是，考虑到新生儿用药的特殊性以及临床上对HIE的诊断存在一定的滞后性，课题研究发现，即使推迟或缩短给药时间，也能有效减轻HIE小鼠的脑白质损伤。
上述研究结果进一步揭示新生儿HIE中白质损伤的病理机制，并为HIE的治疗提供非常具有临床应用价值的精准药物干预靶点。鉴于组胺H2 受体拮抗剂已在早产儿和足月儿中的应用情况，该研究为其临床用于新生儿HIE的治疗提供非常重要的理论依据。J Exp Med也为本文撰写了通讯稿，强调了本研究的科学意义。
本课题受到国家自然科学基金优秀青年基金项目和面上项目，浙江省自然科学基金****项目和省****的资助。本文第一作者为蒋磊讲师与程立博士，通讯作者为陈忠教授团队的胡薇薇教授。感谢段树民院士对本工作的支持。
原文链接：https://rupress.org/jem/article/218/1/e20191365/152128/Histamine-H2-receptor-negatively-regulates
