L_m （ Kⁿ ）

L 代表正交 ， m 为实验次数 ， K 未水平数 ， n 为因素数。

L₈(2³)

-------------------------------------------------------------

因素及水平

次序

-------------------------------

A B C

-------------------------------------------------------------

第 1 次 A1 B1 C1

第 2 次 A2 B1 C1

第 3 次 A2 B1 C2

第 4 次 A2 B2 C1

第 5 次 A1 B2 C1

第 6 次 A1 B2 C2

第 7 次 A1 B1 C2

第 8 次 A2 B2 C2

-------------------------------------------------------------

乙药

-----------------------------------------------------------

用 不用

用 用甲用乙 用甲不用乙

甲药

不用 用乙不用甲 不用甲不用乙

-------------------------------------------------------------

序贯图曲线方程求法

¨ 1. 单向质反应试验

– U: Y=a+b*n

– L: Y=-a+b*n

¨ 2. 单向量反应试验

– U: Y=a* δ +b*n

– L: Y=a* δ +b* δ *n ，δ为标准差

¨ 3. 双向质反应实验

– U: Y=a1+b*n M:Y=-a2+b*n

– L: Y=-a1+b*n M':Y=a2-b*n ， M 、 M' 为两者差异不显著的界限

¨ 4. 双向量反应试验

– U: Y=a1* δ +b*n M:Y=a2* δ +b*n

– L: Y=-a1* δ -b* δ *n M':Y=a2* δ -b* δ *n

其 中

¨ a=log[(1- β )/ α ]/(log[p1*(1-p0)]/[p0*(1-p1)])

¨ b=log[(1-p0)/(1-p1)]/(log[p1*(1-p0)]/[p0*(1-p1)])

¨ p1 为接受水平 ,p0 为拒绝水平。

¨ α为假阳性率水平 , β为假阴性率水平 , 一般α = β =0.05 或 0.01

用于流行病、地方病、病因学、卫生学及社会卫生学等方面的研究。

不施加任何措施，只调查和记录现场已显示的结果或条件。

1 、确定调查的目的、范围、对象。

2 、设计调查表格

内容包括：基本情况如调查地区、气 象条件、调查者姓名，被调查者姓名、性别、年龄及联系方式等。需要调查的内容如患病情况、影响因素、临床表现、中医证候及治疗情况及效果等。

3 、确定调查数量

血清流行病学调查： 例

一般临床流行病学调查 1000 例

其他相应例数。

4 、收集资料时要遵循 “ 随机抽样 ” 、 “ 齐同对比 ” 原则，必要时进行配对调查，以避免偏性 。

5 、最好事先进行小规模预查

6 、事先培训

明确调查目的意义， 统一方法、仪器、标准、要求，编制和掌握 “ 调查须知 ” 和 “ 填表须知 ” 。

7 、确定适当的统计方法。

病因

危险因素：暴露后增加某种疾病发生危险性的有关因素。

直接病因：发生某种疾病必不可少的因素。

间接病因：促使发病或使病情加重的因素。

¨ 单因 ---- 单果

¨ 单因 ---- 多果

¨ 多因 ---- 单果

¨ 多因 ---- 多果

第一步：提出病因假说

来源于病例观察与报告：

如： Gregg 注意到 Australia 某地区新生儿白内障病例增多，且：

病例分布地区广、时间集中 — 共同因素； 78 例中， 76 例出生即有病 ---- 病因胚胎期暴露；晶体中心核纤维受损 ---- 发病于妊娠早期；母亲妊娠早期均有风疹史。提出母亲妊娠初期感染风疹是新生儿白内障的可能病因。

¨ 来源于基础 ( 实验室）医学研究：

¨ 来源于流行病学或现状调查：

如各地区在不同时间调查均发现香烟消耗量、煤烟浓度与肺癌发病正相关。提出吸烟与空气污染是肺癌发病病因的假说

第二步：验证病因假说

¨ 病例对照研究

病例对照研究模式

----------------------------------------------------------

病例组 对照组 合计

----------------------------------------------------------

有暴露因素 a b a+b

无暴露因素 c d c+d

----------------------------------------------------------

合计 a+c b+d N

----------------------------------------------------------

¨ 计算相对危险度（ relative risk, RR ）

和比数比 （ odds ratio, OR ）

RR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]=[a(c+d)]/[c(a+b)]

OR=(ad)/(bc)

OR 值的检验

¨ 用 X² 检验测定 OR 是否有显著性

X²=[(ad-bc)²(n-1)]/[(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)]

n=a+b+c+d; 自由度 =1

病例对照研究的优点

¨ 适用于少见疾病，无需大样本；

¨ 适用于有很长潜伏期的疾病；

¨ 所需时间短、省人力物力，易得出结果；

¨ 医德问题少；

¨ 可调查分析多种因素；

¨ 可使用病史资料。

病例对照研究的缺点

¨ 有回忆偏倚；

¨ 对照组有选择偏倚；

¨ 不能直接确定因果关系，只能计算相对危险度，提供病因分析线索。

队列对照研究

队列对照研究（前瞻性调查）设计模式

-------------------------------------------------------------

病例组 对照组 合计

-------------------------------------------------------------

有暴露因素 a b a+b

无暴露因素 c d c+d

-------------------------------------------------------------

合计 a+c b+d N

-------------------------------------------------------------

¨ 计算相对危险度（ relative risk, RR ）

RR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]=[a(c+d)]/[c(a+b)]

RR 值的检验

¨ 用 X² 检验测定 RR 是否有显著性

X²=[(ad-bc)²(n-1)]/[(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)]

n=a+b+c+d; 自由度 =1

计算 AR

¨ 归因危险度（ attributable risk,AR); 又称为特异性危险度或超额危险度 (excess risk):

AR=[a/(a+b)]-[c/(c+d)]= 暴露组发病（死亡）率 - 非暴露组发病（死亡）率

计算 AR%

队列对照研究的优点

¨ 前瞻性研究，直接估计因素与发病的联系和联系的程度；

¨ 可控制选择性偏倚；

¨ 可了解致病因子的致病过程；

¨ 可在某一阶段研究一个以上的疾病的结局。

队列对照研究的缺点

¨ 研究罕见病时需随访较多人和较长时间，化费较多；

¨ 确定疾病结局时，可能有偏倚；

¨ 可能存在心理因素干扰；

¨ 存在失访 (drop out) 问题。

¨

随机对照研究

¨ 随即分组，施加因素，对照观察；

¨ 易产生医德问题；

¨ 特殊情况可用；

如：早产儿可因缺氧产生脑损害致智力障碍，曾普遍用高浓度氧疗，但出现晶状体后纤维组织增生致失明，为证实两者关系，将早产儿随即分组，分别使以高浓度和低浓度氧疗从而肯定了这种联系。

几种方法论证能力比较

¨ 随机对照研究论证能力最强；

¨ 队列对照研究论证能力较强；

¨ 病例对照研究论证能力不太强；

¨ 描述性研究论证能力最弱。

病因的论证

¨ 排除虚假联系和间接联系

虚假联系：可能为两组调查方法不同或仪器条件不同等原因导致。

间接联系：为未知混杂因素所致，应注意排除。如随年龄增长，肿瘤患病率增高，同时白发增多，白发与肿瘤为间接联系，应予排除。

因果关系的确定

¨ 美国公共卫生署咨询委员会 1964 年提出 5 条标准确定因果关系：

1 、联系的一致性：不同研究产生一致的联系；

2 、联系的强度：越大，因果说服力越大；

3 、联系的特异性：特定的暴露因其特定的疾病。

4 、时间先后：先因后果；

5 、联系的有理性：符合理论或在动物模型中确立。

对病因学研究结果的评价方法

¨ 是否为源于人体的研究结果；

¨ 因果关联性的强度如何；

¨ 结论的重复性如何；

¨ 因果时间先后；

¨ 是否有 剂量 ---- 效应 关系；

¨ 是否有流行病学意义；

¨ 是否有生物学意义；

¨ 是否有特异性关联；

¨ 是否与已证明的因果关系有雷同性。

¨ 对新的诊断技术的试验与评价

¨ 也适用于中医新辨证方法试验与评价

¨ 金标准是进行诊断试验的基础和前提；

¨ 金标准是：明确肯定或排除某种疾病最可靠的诊断方法，如： 活体组织检查、手术探查、尸体解剖、特殊影像学检查（ CT 、 MRI 、血管造影）、放射性标记扫描、、长期随访。

病原学和免疫学检查一般不作为诊断疾病的金标准。

¨ 评价一项非 “ 金标准 ” 诊断方法的诊断效能。

¨ 研究对象：病例或社区人群

¨ 分组：用金标准诊断，分为患者组与非患者组。

¨ 样本大小的确定：方法同前。

¨ 结果测量：严格执行测量条件，保证测量准确性；主观性指标（如影像诊断）盲法判定。

¨ 呈正态分布者，可以用 X ± 1.96s 结合临床确定界值。

¨ 百分位法：不管是否为正态分布，均可用 95% 百分位数值作为界值点。

¨ 两组分布交叉对应点

¨ 受试者工作性曲线（ receiver operator characteristic curve 简称 ROC 曲线）： 多次试验，试定不同界值，用真阳性率和假阳性率作图得出曲线，决定最佳临界点。

设计表格与结果

-------------------------------------------------------------

金标准诊断

待评价诊断 ----------------------------- 合计

患病 非患病

-------------------------------------------------------------

阳 性 真阳性（ a ） 假阳性（ b ） a+b

阴性 假阴性（ c ） 真阴性（ d ） c+d

-------------------------------------------------------------

合计 a+c b+d a+b+c+d

-------------------------------------------------------------

灵敏度 (sensitiviti, Se) ：

真阳性率，指正确检出患者的能力。

Se=[a/(a+c)]*100%

敏感性愈高，假阳性率愈高，欲降低漏诊率时重点考察。

特异性 (specificity,Sp) ：

真阴性率，反映鉴别非患者的能力。

Sp=[d/(b+d)]*100%

特异性愈高，假阴性愈高，欲降低误诊率时重点考察。

误诊率 (misdiagnosis rate) ：

即假阳性率 ( α )

α =[b/(b+d)]100%=100%-Sp

漏诊率 (missed diagnosis rate) ：

即假阴性率（β）

β =[c/(a+c)]100%=100%-Se

准确度 (accuracy,Ac) ：

即诊断结果与金标准的诊断结果一致的程度

Ac=[(a+d)/n]*100%

约登指数（ Youden index,YI ）：

亦称正确指数

YI=Se+Sp-1=1- α - β

预测值（ predictive value,PV ）：

可能的试验后概率

阳性预测值 (positive predictive value,PV₍₊₎)-- 真正有病的概率