有量 -- 效关系，效果易于积累。

¨ 如：高血压病，一期不宜作为研究对象；二期可以。

¨ 患者不宜作为研究对象的情况：

并发症；危重状态；各种疗法无效；不能配合者。

3. 受试对象标准化

患者：诊断标准；纳入标准；排除标准。

动物：标准物种及生理、病理状态。

细胞、菌种：标准。

4. 受试对象数量计数方法

5. 受试对象的集中性与代表性

力求一致，减少个体差异 ---- 集中性。

纯化对象，考虑构成的均衡性 — 代表性。

效果反应：

¨ 定义 :

处理因素作用于受试对象所产生的反应或效应 , 称效果反应。效果反应一般通过指标来反映。

¨ 关于指标的一些要求 :

1. 指标的关联性 ---- 必须扣题

2. 明确指标的性质、种类、数目与条件

计数、计量；主观、客观

数目适当；条件严格掌握。

3. 指标客观化

主观指标客观化

4. 指标标准化

观察、操作、时间记录 --- 标准。

5. 灵敏、精确、特异

灵敏 ---- 迅速反应变化，用不同样品校正。

精确 ---- 现象与本质数量相应，用同一样品校正。

特异 ---- 无关因素干扰少。

重 复：

¨ 重现性 : 在同样条件下 , 能重复显示同样或类似实验结果的性质。

¨ 重复数 : 为使实验结论可靠 , 受试对象 ( 样本 ) 必须达到足够的数量。

重复的目的

– ①使均数与差值逼真

– ②使实验误差 ( 标准误 ) 确定合理

– ③使统计判断正确

– ④排除偶然因素的干扰

决定重复数的因素

– ①组间均数差值或百分率差值的大小

– ②标准差的大小

– ③反应指标的性质

– ④显著性检验的要求

– ⑤实验结果的可能性

– ⑥实验设计类型

重复数的估计方法：

¨ 经验法

¨ 临床实验

– 难治性疾病 :5-10 例

– 危重病症 :30-50 例

– 一般性疾病 :100-500 例

– 血清流行病学调查 :300-600 例

– 一般流行病学调查 :1000 例以上

¨ 动物实验

– 犬、猫等大型动物： 5-20 只

– 兔、豚鼠等中型动物： 10-20 只

– 大、小鼠等小型动物： 15-30 只

计算和查表法：

¨ 两样本率比较实验的样本数

^– n=[(p1*q1+p2*q2)/(p1-p2)² ]*(z α +z β )²

– n 为样本数

– p1 、 p2 分别为两样本率的估计值

– q1=(1-p1),q2=1-p2)

– z α、 z β为正态分布曲线下面积的相应正 Z 值和负 Z 值

举 例

¨ 两种中成药治疗乙肝病毒携带者 HBsAg 转阴率分别为 50% 、 30% ，拟取α =0.05 、 1- β ( 把握度 )=0.9, 问正式实验时每组所需病例数 ( 双侧实验 ) 。

¨ P1=0.5,p2=0.3,q1=1-0.5=0.5,q2=1-0.3=0.7, 查表 : z α =1.96, β =0.10, z β =1.28

n=[(0.5*0.5)+(0.3*0.7)]*(1.96+1.28)²==121

z α、 z β值表

-----------------------------------

z α

α、β ------------- z β

单侧 双侧

-----------------------------------

1% 2.32 2.58 2.32

5% 1.65 1.96 1.65

10% 1.28 1.65 1.28

20% 0.84 1.28 0.85

-----------------------------------

以计量资料为指标的实验样本数估计

¨ 配对实验

n=(S/D)² *(z α +z β )²

S 为标准差的估计值， D 为差值的估计值

举 例

预实验某中成药治疗再生障碍性贫血可升红细胞 2g/dl, s/D 约 2.75, 拟取α =0.05 、β =0.05, 正式实验需多少例患者 ?

s/D=2.75, z α =1.65,z β =1.65

n=2.75² × (1.65+1.65)²=83

u 两组成组比较实验的样本数

n=2*(S/D)² × (z α +z β )² +0.25 × (z α )²

S 为两组合并的估计值 ,D 两组均数的差值 (X1-X2)

举 例

预实验可知升血散治疗白细胞减少症可升高白细胞 2000 个 / 微升 , 对照药黄芪为 1000 个 / 微升 , 标准差为 1800 个 / 微升 , 拟取 α =0.05( 双侧 ) 、β =0.10, 问正式实验时各组例数 ?

S=1800.D=2000-1000=1000, z α =1.96 z β =1.28

n=2*(1800/1000)²*(1.96+1.28)²+0.25*1.96²=69

u 随机区组比较样本数

n=2*(Mse/D² )*(Q+z β )

Mse 为误差的均方

D 为组间差值

一般取β =0.05,z β =1.65.

Q 为两组均数在 P=0.05 时应为标准差的倍数 , 此外 , 可查 Q 值表

Q 值 表 ( α =0.05)

----------------------------------------------------------

组数 3 4 5 6 7 8 9 10

----------------------------------------------------------

Q 值 3.4 3.8 4.0 4.2 4.4 4.5 4.6 4.7

-----------------------------------------------------------

举 例

四种中成药降低血清转氨酶预实验得知误差均方为 30 单位 /dl, 组间差值 8 单位 /dl, 取α = β =0.05.

Mse=30,D=8, 查表 Q=3.8, z β =1.65

n=(30/8²)*(3.8+1.65)²==28

实验组与对照组样本数的设置

t= ㄧ X1-X2 ㄧ / √ Sc × (n1+n2)/(n1*n2)

n1=n2 时检验效率最高

对 照：

¨ 对照原则就是 “ 齐同对比 ” 原则 , 即除被试因素外 , 实验组与对照组其他条件尽量相同。

1. 对照的必要性

¨ 自然环境无法控制

¨ 疾病本身可以自愈

¨ 疾病存在波动性

¨ 新出现的疾病，自然病程未确定。

¨ 有些疾病与休息、营养有关

¨ 心理影响

¨ 治疗措施的不良反应和并发症

需要对照来抵消以上因素的影响。

2. 对照的形式

¨ 按时间

– 同期对照

– 历史对照

¨ 按对照物

– 空白对照

– 实验对照

– 标准对照

– 参考值对照

按对照方式

¨ 配对对照

¨ 交叉对照

¨ 相互对照

¨ 潜在对照

3. 对照的选择

¨ 根据实验目的选择对照形式

目的在于排除干扰

如：复方丹参方的疗效判定 — 与标准药物对照 — 硝酸甘油

注射剂疗效 ---- 与其他剂型对照

与速效救心丸比较 ---- 相互对照

¨ 保证对照的可比性

均衡性是可比性的基础，保证均衡

¨ 力求对照完善

随 机：

¨ 1. 目的

保证组间的齐同性 , 减少抽样误差

保证统计处理结果有显著性 , 随机是数理统计的先决条件

2. 方 法

¨ 简单法

– 占阄 , 抽签 , 掷硬币等

¨ 随机表法

– 二组样本分配

– 多组样本分配

二组样本分配练习

¨ 总数 (N=)20, 每组 (n=)10

¨ 任选随机数字表一行或一列 , 如第 2--4 列 , 去除大于 N 的数字 , 结果为

17 17 17 20 6 8 13 9 13 8 6 8 15 2 17 18 6 12 3 4 10 7

¨ 根据编号依次对应随机数字 , 奇数为一组 , 偶数为另一组 , 如果其中一组已满 , 停止 , 余下的样本归另一组 .

¨ 结果 : 第 4 、 5 、 6 、 10 、 11 、 12 、 14 、 16 、 17 、 18 号归乙组，其余归甲组。

多组样本分配

¨ 用总样本数 N 处随机数字表的任意一行或一列 , 余数为 1—n(n 为每组样本数 ) 时归入第 1 组 , 余数为 (n+1)--2n 时归入第 2 组 , 余数为 (2n+1)--3n 时归入第 3 组 ,…… 余数为 ?—N 时归入最后 1 组 .

¨ 各组例数不等时 , 仿此法均衡 .

¨ 如 : 将 15 名患者分为 3 组 , N 为 15,n=15/3=5

¨ 从随机数字表第 16 行第 6 个数字开始 , 以 15 处随机数字 . 得 :

15 例分 3 组的分配示例

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病人编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

随机数字 33 35 72 67 47 77 34 55 45 70 08 18 27 38 90

15 除后余数 3 5 12 7 2 2 4 10 15 10 8 3 12 8 15

初步分组 a a c b a a a b c b b a c b c

------------------------------------------------------------------------

¨ a 组为第 1 、 2 、 5 、 6 、 7 、 12 号病人， 6 例， b 组 5 例， c 组 4 例

¨ 用 a 组总例数 6 除下一个随机数字 16 余 4 ，将 a 组第 4 例病人转至 c 组，各组均衡。

¨ 随机排列表法

¨ 计算器法

– 两组：按 INV 或 SHIFT RAN 键，数字〉 =0.500 者归依一组 ,<0.500 者归另一组 .

– 多组 : 参见程序型计算器说明书

¨ 计算机法

– 各种统计软件均有随机方法

3. 随机性检验

¨ 当 Z 或 U 值 <1.96,P>0.05 时 , 是随机的 .

¨ 当 Z 或 U 值 >1.96,P<0.05 时 , 不是随机的 .

盲 法：

¨ 1 . 正确地选择对照物

¨ 2. 双盲设计的确定

¨ 3. 单盲设计的选择

¨ 4. 非盲设计

均 衡：

¨ 1. 均衡与分层

– 分层是增强均衡性的手段

¨ 2. 分层的依据

– 按主要影响因素分层 , 次要影响因素用随机来处理

¨ 3. 均衡性检验

举 例

¨ 中、西药治疗白血病对照实验已有 17 例分层情况 ( 预定 20 例 )

¨ -----------------------------------------------

¨ 性别 年龄 病 情 病 程

¨ ------------------------------------

¨ 男 女 中 青 轻 中 重 <=1 年 >1 年

¨ -----------------------------------------------

¨ 中药组 4 5 6 3 4 3 2 5 4

¨ 西药组 5 3 4 4 2 3 3 3 5

¨ 组差 1 2 2 1 2 0 1 2 1

¨ -----------------------------------------------

¨ 总组差 =12, 如来 1 男青年 , 病情重 , 病程 1.5 年 , 将其分入西药组 , 则总组差增至 16, 分入中药组则使之降为 8.

医学科研设计的注意事项：

¨ 1 . 合理地选择对照

¨ 2. 正确执行盲法

¨ 3. 适量安排重复

¨ 4. 切实做到随机

¨ 5. 认真搞好分层

¨ 先将条件相同或相似的受试对象配成对子 , 而后按随机原则给于每对中的个体施以不同的处理。

– 自身前后对照

– 自身左右对照

¨ 组别 第 1 次实验 第 2 次实验

¨ 第一组 观察组 对照组

¨ 第二组 对照组 观察组

¨ 病情相对稳定

¨ 实验间隔为药物代谢的 6—8 个半衰期

¨ 三种疗法 ( 甲、乙、丙）治疗某病实验设计

¨ ----------------------------------------------------------

¨ 年龄 老年 中年 青年

¨ ----------------------------------------------------------

¨ 急性 A B C

¨ 亚急性 B C A

¨ 慢性 C A B

¨ ----------------------------------------------------------

不完全拉丁方设计（乔敦方）

三种药物（甲、乙、丙）；每组动物给药二次

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分组 1 组 2 组 3 组

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第 1 次给药 A B C

第 2 次给药 B C A