南开大学化学学院郭东升教授团队基于大环两亲物的共组装开发了由羧基修饰的两亲杯芳烃(CCA)和两亲环糊精(CD)组装而成的蜂毒肽解毒剂，克服了超分子解毒仅适用于小分子毒素的局限性。通过CCA-CD对蜂毒肽的异多价识别以及强选择性结合，实现了各种治疗效果，例如抑制蜂毒肽与细胞膜的相互作用、减轻蜂毒肽的细胞毒性和溶血毒性、降低蜂毒肽中毒小鼠的死亡率以及减轻对主要器官的损伤。该研究以题为“ASupramolecularAntidotetoMacromolecularToxinsPreparedthroughCoassemblyofMacrocyclicAmphiphiles”的论文发表在《AdvancedMaterials》上。
图1CCA-CD共组装策略示意图
图2生物大分子的异多价识别示意图作者根据蜂毒肽的氨基酸序列开发了由CCA和CD组成的共组装材料CCA-CD（图1），这类材料可用于对蜂毒肽进行异多价识别（图2）。CCA-CD与蜂毒肽的结合常数是根据1:1竞争结合模型拟合数据得出的，其值为(5.14±0.23)×108M-1（图3b）。这种较高的结合强度满足了CCA-CD有效捕获蜂毒肽并减轻其毒性的先决条件。除了结合强度，理想的受体应与毒物紧密结合，并且与其他普遍存在的生物蛋白相互作用较弱。为了验证对蜂毒肽的结合选择性，作者研究了CCA-CD与一系列常见蛋白质的结合情况，其结合常数比蜂毒肽小两到三个数量级，证明了CCA-CD在复杂生理环境中对蜂毒肽的强选择性结合能力，这是应用CCA-CD作为蜂毒肽解毒剂的关键因素之一。
图3CCA-CD对蜂毒肽的强识别性结合和体外治疗效果作者研究了CCA-CD在体外的治疗效果。结果表明，相同浓度的CCA-CD能使经蜂毒肽处理后的细胞存活率从32.1%增加到91.8%（图3c）。作者通过溶血试验评估了CCA-CD降低蜂毒肽溶血毒性的能力。结果表明，当CCA-CD浓度与蜂毒肽相同时，溶血活性从51.3%下降到7.61%；当CCA-CD浓度是蜂毒肽的两倍时，红细胞中几乎没有溶血(0.322%)，表明CCA-CD抑制了蜂毒肽的溶血毒性。因此，上述结果证明了CCA-CD对蜂毒肽具有良好的治疗效果。
为了评估CCA-CD的体内治疗效果，作者进行了小鼠实验。结果在仅注射蜂毒肽的小鼠中观察到>50%的死亡率，而注射蜂毒肽随后立即注射CCA-CD解毒的小鼠中仅有<10%的死亡率。此外，CCA-CD有效缓解了由蜂毒肽引起的炎症，并减轻了肝脏、肾脏和心脏损伤。为进一步研究CCA-CD解毒的可行性，作者在注射蜂毒肽后分别在之后的10、20或40分钟注射CCA-CD，这些组的死亡率<30％，表明CCA-CD即使在中毒后40分钟给药时仍具有显着的治疗效果。因此，即使中毒后不立即给予解毒剂，治愈的机会也很高。
据悉，受益于共组装可调性，该策略可适用于解毒其他大分子毒素，具有使用要求低、适用范围广的特点。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202104310
