前列腺癌是目前全世界男性第二大癌症相关致死性疾病。近年来我国前列腺癌的发病率呈显著增长趋势，严重威胁老年男性生命健康。前列腺癌中TMPRSS2-ERG基因融合现象十分常见，其在欧美人群中发生率高达50%，在亚洲人群中也占据约四分之一。TMPRSS2-ERG基因融合导致ERG致癌蛋白异常高表达，ERG致癌蛋白作为恶性促癌转录因子进一步激活下游一系列致癌基因及其表达的致癌蛋白，从而促进前列腺癌发生、发展、侵袭、转移。因此，靶向ERG致癌蛋白对前列腺癌治疗至关重要，然而迄今仍未见切实有效的治疗方法。针对ERG致癌蛋白，该研究首次发现DNA损伤疗法（放射治疗与化学治疗）可以破坏前列腺癌中ERG致癌蛋白稳定性，并且该破坏作用与著名抑癌基因PTEN功能相关。在PTEN功能完整时，DNA损伤作为激活开关，通过激活DNA损伤应答通路下游WEE1激酶与GSK3β激酶一同开启对ERG致癌蛋白的磷酸化过程，从而诱发ERG致癌蛋白降解。在PTEN功能缺失而导致GSK3β失活时，通过联合使用GSK3β上游激酶AKT抑制剂与DNA损伤疗法可以逆转ERG致癌蛋白的降解抵抗现象，从而恢复高表达ERG致癌蛋白的前列腺癌细胞对DNA损伤疗法的敏感性。
该研究同时还发现，ERG致癌蛋白的降解失调是造成前列腺癌对放化疗抵抗及不敏感的重要原因之一。该项研究针对前列腺癌中最大的亚群TMPRSS2-ERG基因融合阳性前列腺癌，深入揭示了DNA损伤疗法与PTEN功能状况对ERG致癌蛋白降解的分子机制，有望为发展靶向ERG致癌蛋白治疗前列腺癌提供精准化策略。该研究团队致力于从临床中遇到的实际问题出发，针对治疗的难点热点，探索开发新的治疗方法及策略，为瓶颈期癌症治疗打开新大门。研究成果完美地演绎了从临床出发，到基础理论研究，再回到临床治疗的完整闭环研究路径。
该研究论文第一作者为附属同济医院泌尿外科住培医师洪哲博士，通讯作者为美国梅奥医学中心黄浩杰教授，附属同济医院泌尿外科吴登龙教授、吴强医师。
该论文原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32871104/
