近日，复旦大学附属妇产科医院、复旦大学人类精子库张锋教授，以及日本大阪大学伊川正人教授共同牵头的男性不育多中心合作研究，发现了人类弱畸精子症的新致病基因DNAH8。7月2日，相关研究成果在线发表于《美国人类遗传学杂志》（American Journal of Human Genetics）。
近年来，不孕不育已成为影响人类生殖健康的重大问题，根据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）最新标准，不育可以定义为夫妇同居1年以上，在未采取任何避孕措施的条件下女方并未怀孕的现象。目前，在全世界范围内有五千万的夫妻面临生育问题，其中男性因素约占30％-55％。弱畸精子症，作为临床上常见的一类导致男性不育的疾病表型，受到越来越多的关注。作为弱畸精子症的一种类型，精子鞭毛多发形态异常（Multiple Morphological Abnormalities of the Flagella, MMAF）主要表现为精子尾部鞭毛的多种畸形，包括无尾、短尾、卷尾、折尾及不规则尾等形态，同时伴有精子活力降低或数目的减少。先前的研究发现，这是一类与遗传变异有着很大相关性的疾病。
张锋课题组针对畸形精子症建立多中心的国际合作，近年来陆续发现并报道了一系列导致MMAF的基因，包括CFAP43、CFAP44、CFAP65、SPEF2、TTC21A、TTC29等。然而，这些致病基因也仅仅只能解释大约35%-60%的病例。由此可见，MMAF是一类具有很大遗传异质性的疾病，更多的潜在致病基因有待进一步挖掘。
在最新报道的这项研究中，课题组通过全外显子测序技术结合高效的生物信息学分析方法从来自国内多个研究中心的90个无血缘关系的汉族男性MMAF病例中发现2例（2.2%）MMAF患者同时携带有DNAH8基因的双等位突变。此外，通过畸形精子症的国际协作研究，研究者们对来自北非、伊朗以及法国的167个MMAF病例进一步的进行了全外显子测序分析，同时发现了一个来自摩洛哥近亲家系的MMAF患者携带有DNAH8的纯合致病性突变。表型分析发现，DNAH8缺陷患者的精子尾部呈现出多种畸形形态以及异常的超微结构。为进一步探究DNAH8基因突变与精子形态活力的相关性，该研究过CRISPR-Cas9技术构建了DNAH8基因敲除小鼠模型。进一步表型分析发现DNAH8基因敲除的雄性小鼠同样表现出典型的MMAF表型以及生育力障碍。
在临床实践中，卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）技术使不孕不育患者的受孕成功率大幅提高。现阶段，对于MMAF这一类疾病的治疗同样主要依赖于ICSI技术。然而，在先前的基础研究以及临床治疗中发现，携带不同遗传变异的病人通过ICSI干预获得的临床妊娠结局是不同的。因此，探究不同遗传背景下ICSI结局就显得尤为重要。该研究中，基于CRISPR-Cas9技术构建的DNAH8基因敲除小鼠模型，研究者们对基因编辑的小鼠进行了ICSI干预实验并对形成的2-细胞进行了移植。结果表明，利用DNAH8基因敲除小鼠的精子进行ICSI干预后可以获得成熟的2-细胞胚胎，经胚胎移植后可获得杂合的幼鼠。与此一致的是，该研究中携带DNAH8纯和致病突变的摩洛哥病例在临床上也接受了ICSI干预治疗并且获得了良好的妊娠结局。因此，DNAH8基因的双等位突变导致的弱畸精子症可以通过ICSI干预获得良好的妊娠结局。
综上，该研究基于全外显子测序技术以及高效的生物信息学分析方法从来自国内外不同地区的多个MMAF病例中鉴定了新的弱畸精子症致病基因DNAH8。DNAH8基因的双等位突变导致的男性不育或可通过ICSI获得良好的妊娠结局。该研究成果的取得将为弱畸精子症的遗传咨询、分子诊断以及个性化治疗方案的确立提供理论支持。
张锋和伊川正人为该论文的共同通讯作者。复旦大学的刘春雨、唐淑妍，日本大阪大学的宫田治彦、XU Zoulan，安徽医科大学的高阳，以及厦门大学的沙艳伟为该论文的共同第一作者。安徽医科大学曹云霞教授、法国格勒诺布尔大学Pierre Ray教授、巴黎大学Aminata Touré教授为共同资深作者。