先天性肾脏和尿路畸形临床可表现为孤立肾、膀胱输尿管返流、肾脏发育不全等多种表型。每一千个新生儿中约有3-6人是先天性肾脏和尿路畸形患者，这一出生缺陷是导致儿童肾衰竭的主要原因之一。已有研究表明基因突变是导致先天性肾脏和尿路畸形的重要病因，而且致病基因突变有可能从病人遗传给下一代。对于先天性肾脏和尿路畸形的病人，如果早期能够及时发现并给予相应的治疗，病人的病情能够得到很大的改善。因此，对先天性肾脏和尿路畸形开展遗传学研究将有助于对该疾病的早期诊断、精准治疗和遗传咨询。
由张锋教授领导的这项研究利用全外显子组测序和CGH芯片方法，从中国和美国的多中心病例样本中鉴定到102例16p11.2/TBX6缺失的携带者，通过回顾临床数据，发现25%的亚裔突变携带者和16% 的高加索裔/西班牙裔突变携带者有先天性肾脏和尿路畸形（图1）。这个患病比例远高于普通人群中1/1000的先天性肾脏和尿路畸形比例。同时，该研究团队回顾了7例TBX6基因点突变携带者的临床数据，发现其中4例是先天性肾脏和尿路畸形患者，存在肾脏发育不全等问题。然后，该团队利用CRISPR基因编辑技术建立了一系列具有不同Tbx6基因表达水平的突变小鼠模型，并对小鼠肾脏表型进行深入分析，明确了小鼠Tbx6基因缺陷会导致肾脏发育的异常（图2）。随着Tbx6基因表达量降低，小鼠肾脏发育异常的风险也随之升高。该研究成果可以为先天性肾脏和尿路畸形的分子诊断、遗传咨询和临床干预提供新的理论指导。
复旦大学博士生杨楠、董霜霜，博士后张玲和北京协和医院医师吴南为论文共同第一作者。该研究也得到了复旦大学附属儿科医院教授徐虹、研究员饶佳和美国Baylor医学院教授James Lupski的指导。该研究获得了国家****科学基金项目、国家自然科学基金创新研究群体项目、上海市级科技重大专项“国际人类表型组计划（一期）”等课题的支持。
论文链接： https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.04.045
