近年来，随着临床上抗生素的不合理使用和耐药菌的广泛传播，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染已成为影响骨关节手术后效果的重要因素。MRSA是临床上常见的毒性较强的细菌，且具有广谱耐药性，因此被称为“超级细菌”。它对临床上常用的β-内酰胺类和头孢类抗生素均耐药。MRSA还可通过改变抗生素作用靶位，产生修饰酶，对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平等抗生素均产生不同程度的耐药，治疗极其棘手。一旦发生术后感染，患者常常需要面临多次手术清创、引流和长期抗生素治疗，甚至会造成肢体畸形、功能障碍、甚至截肢等严重后果。因此，如何有效防止骨关节手术后感染成了提升手术效果、改善患者预后的关键因素。
在该研究中，岳冰课题组致力于探究关节术后感染的早期预防和治疗，通过结合前期临床观察和系列研究，发现在临床上广泛使用的药物“双氯芬酸”具有抗耐药菌的效果。体外研究发现，低剂量的双氯芬酸能够与β-内酰胺类抗生素产生协同抗菌效果，有效降低MRSA的耐药性，使其对传统的内酰胺类抗生素再敏感。并且，在亚抑菌浓度条件下进行连续传代20天后，MRSA也不容易出现耐药性突变。
此外，由于人工关节置换术的特殊性，研究组在该药物对金属表面相关生物膜感染预防方面进行了研究。结果发现，低剂量双氯芬酸与内酰胺类抗生素的组合表现出显著优势。分子机制研究表明，双氯芬酸能够降低细菌耐药相关基因和蛋白质的表达（如mecA，mecR和blaZ）和阻碍细菌肽聚糖的合成等。而动物体内感染模型试验进一步证明，双氯芬酸与β-内酰胺类药物的联合使用，相比于其单一药物，可以有效减轻MRSA感染。
该联合用药方案的发现，将在预防骨关节术后早期耐药菌感染方面具有广阔的前景。例如在人工关节置换手术过程中，常在围手术期使用传统抗生素以防止敏感细菌感染，但对MRSA等耐药细菌无法预防。如将双氯芬酸钠作为术中、术后的常规抗炎镇痛药局部应用，将赋予传统抗生素预防MRSA等耐药细菌的能力，为患者的预后提供更好的保障。
该论文第一作者为上海交通大学医学院附属仁济医院骨关节外科张术涛，通讯作者为上海交通大学医学院附属仁济医院骨关节外科岳冰、曲新华。
论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202100681
