韩泽广课题组长期从事肝脏相关疾病的研究，早期通过系统生物学策略发现肝脏特异表达的分泌蛋白LZP（Liver specific ZP domain containing protein），在肝细胞癌组织低表达，而LZP在肝脏的具体功能不清楚。为了系统深入地研究LZP的功能，课题组构建了Lzp剔除小鼠，探索LZP在肝脏正常生理过程中的作用。肝脏作为主要的代谢器官，参与糖和脂肪的代谢，而Lzp剔除小鼠对血糖和胰岛素敏感性相关的信号通路没有影响。进而聚焦到脂肪代谢，然而LZP并不参与肝脏脂肪合成、氧化和分泌相关基因的表达调控。而结果研究显示Lzp敲除小鼠血清甘油三酯（TG）减少，极低密度脂蛋白（VLDL）分泌下降，抵抗高脂饮食诱导的肥胖，同时Lzp剔除小鼠也呈现肝体比升高、肝脏脂质累积，载脂蛋白 ApoB 水平下降，提示LZP可能参与肝脏的脂肪分泌。通过进一步的分子和细胞生物学实验以及动物实验证明LZP可以和ApoB及其E3泛素连接酶AMFR结合，抑制AMFR与其底物ApoB的结合量，从而一定程度抑制ApoB的泛素化降解。而Lzp缺失影响apoB的稳定性、导致TG从肝脏分泌减少，最终引起血清TG降低。
图1.Lzp基因敲除小鼠抵抗高脂饮食诱导的肥胖（A-B），血清甘油三酯（TG）减少（D，上），但高脂饮食时肝体比升高（C）、肝脏脂质TG累积（D，下； E），而转染外源LZP后，肝细胞TG下降（F）
图2. 肝脏甘油三酯分泌入血需要LZP。正常情况下，LZP在肝脏表达，随极低密度脂蛋白(VLDL)分泌至血液中（A），而Lzp基因敲除小鼠可以导致肝脏中载脂蛋白 ApoB100明显下降，而没有影响其他相关分子（B）、从肝脏分泌入血的VLDL-TG明显降低（C）
图3. LZP 在高脂饮食的小鼠肝脏中高表达（A-B），脂质分子OA和PA可以刺激肝细胞LZP mRNA（C）和蛋白（D）表达升高，也导致外源LZP高表达（E）。LZP也在肥胖者、脂肪性肝病中表达有所升高（F）
该研究是首次揭示了LZP作为ZP家族成员可以调节肝脏脂质代谢功能，LZP参与甘油三酯和VLDL分泌调节的新功能发现将有助于肝脏脂质代谢功能及相关疾病分子机制的深入研究，也为肝脏疾病和脂质代谢紊乱疾病的诊疗提供新思路及潜在治疗靶点。
LZP调控肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）和甘油三酯分泌的分子机制
系统生物医学研究院博士研究生武娇祥、副研究员何昆燕博士、瑞金医院博士研究生张壮壮（已毕业）为论文共同第一作者，韩泽广教授、何昆燕博士为论文共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金和科技部相关项目资助。
论文链接：https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009357
