蛋白质是所有生命功能的直接执行者，也几乎是所有药物的作用靶点。系统性研究细胞、组织等生物样本中所有蛋白质特征的学科，即蛋白质组学，已逐渐成为生物医学研究的核心内容之一。因此，全景绘制肺腺癌人群蛋白质分子图谱，对于肺腺癌病理机制的深入认识，疾病诊断生物标志物与药物治疗靶点的发现，以及实现更精准的肺腺癌分子分型和治疗方案的制定等具有重大科学意义。
2020年7月9日，国际顶级学术刊物《细胞》Cell正式发表了由中国科学家完成的大规模临床肺腺癌蛋白质组草图的绘制工作。在此项研究中，中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员团队联合军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）贺福初院士团队、汪宜研究员团队，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院程书钧院士、肖汀研究员团队，上海交通大学李婧教授等团队，在国际上首次对肺腺癌开展了大规模、高通量、系统性的全景蛋白质组学研究。研究工作对103例临床病人的肺腺癌和癌旁组织进行了蛋白质表达谱和磷酸化翻译后修饰谱的深度解析，最终共鉴定到11,119个蛋白产物和22,564个磷酸化修饰位点，同时整合临床信息和基因组特征数据分析，深度构建了基于蛋白质组的肺腺癌分子图谱全景。该研究首次从蛋白质水平系统描绘了肺腺癌的分子图谱，并发现了与病人预后密切相关的分子特征，特别是发现了中国人群肺腺癌两个主要基因（TP53和EGFR）突变人群的蛋白质分子特征。
研究人员进一步利用蛋白质组表达谱数据将肺腺癌分为三个蛋白质组亚型（I型、II型、III型）。其中，I型与细胞代谢和肿瘤微环境密切相关，临床信息显示该型主要为临床早期人群，并且预后最为良好；III型与细胞稳态及增殖密切相关，其主要为临床中后期人群，呈现出肿瘤分化程度较低，基因突变负荷较高等特征，并且预后最差；II型则是I型和III型的过渡状态，这部分人群预后程度介于I型和III型之间。结合磷酸化修饰谱数据分析，此项研究还揭示不同亚型群体间激酶活性的特征，为肺腺癌的更精准分型和治疗提供依据。为了进一步探索研究工作在肺腺癌临床诊断和治疗中的潜在应用价值，此研究还筛选到27个具有血清学检测价值的肺腺癌潜在预后标志物及若干个针对肺腺癌以及其特定突变亚型的潜在药物靶标。通过对代表性标志物HSP 90beta进行较大规模的独立人群的血浆样本确证，发现其蛋白质浓度与肺腺癌不良预后密切相关。这些研究结果为肺腺癌的病理机制解析、精准诊断及治疗提供了重要科学线索和理论支撑。
该工作首次大规模、系统性构建了肺腺癌的蛋白全景图和分子亚型特征，揭示了中国人肺腺癌的分子特征及预后和诊疗生物标志物，为肺腺癌的精准医疗提供了重要资源和线索。该工作是“中国人蛋白质组计划”继肝癌、胃癌工作之后取得的又一重大成果，也是中国科学家主导的“蛋白质组学驱动的精准医学”的又一次重大突破，具有广泛的社会意义，更预示着蛋白质组学在精准医学中的独特性和重要性。
中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院肖汀研究员、军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）贺福初院士、上海交通大学李婧教授以及军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）汪宜研究员为该论文的共同通讯作者；中国科学院上海药物研究所博士后徐骏宇、军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）博士后张春潮、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院博士生王想、中国科学院上海药物研究所助理研究员翟琳辉以及上海交通大学博士生马一鸣为该论文共同第一作者。军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）钱小红研究员、秦钧研究员、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院程书钧院士和毛友生主任、首都医科大学宣武医院张毅主任、天津宝坻医院王广舜主任、复旦大学王飞教授等团队也参与了该研究工作。该研究得到了科技部“973”计划、国家自然科学基金创新研究群体项目、协和创新工程、国家自然科学基金重大研究计划、中科院战略性先导科技专项、国家重点研发计划等项目资助。
全文链接： https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30676-0
（供稿部门：谭敏佳课题组，供稿人：徐骏宇、翟琳辉）
