封面论文
据国际糖尿病联盟（IDF）2017年最新发布的数据显示，全球范围内的糖尿病患者已超过4.25亿，其中II-型糖尿病（T2DM）患者占所有糖尿病患者的90%。二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂是近10年发展起来的新型口服降糖药【1】，与其他降糖药物相比，DPP-4抑制剂具有不增加体重、不产生低血糖、不引起水肿等独特优势使其成为糖尿病药物研究的焦点【2】。
由于T2DM是一种慢性终生性疾病，需要患者定期服用抗糖尿病药物以控制血糖水平，而在大约一半的T2DM患者中，用药依从性差是血糖控制欠佳的主要原因，因此，临床上需要长效抗糖尿病药物来改善患者的依从性。Trelagliptin（武田制药）和Omarigliptin（默沙东）是唯一两种2015年在日本批准上市的每周一次给药的长效DPP-4抑制剂，但是这两种药物的制造商已宣布停止在日本以外的国家提交上市申请，根据已报道的临床数据推测可能是出于对药物安全性的考量【3,4】。因此，寻找具有长效抗糖尿病功效的新型安全的DPP-4抑制剂仍然是必要且充满挑战的，特别是在中国，超过1.1亿成人患有T2DM，约占全球所有T2DM患者的四分之一。
近日，华东理工大学李洪林团队与中国科学院上海药物研究所李佳、蒋华良两团队合作，在新一期Journal of Medicinal Chemistry（药物化学领域核心期刊——美国化学会）上发表文章Discovery of a Natural-Product-Derived Preclinical Candidate for Once-Weekly Treatment of Type 2 Diabetes，报道了他们针对Ⅱ-型糖尿病治疗的重要靶标DPP-4的新型长效（每周一次）候选药物HL-012的研究取得的重要进展，并被杂志选为封面论文。文章上线以来得到广泛关注，被杂志网站评为“Most Read Articles”。
为研制具有我国自主知识产权的创新性长效抗糖尿病药物，华东理工大学李洪林团队与上海药物所李佳/李静雅团队、蒋华良团队通过深度与紧密合作，历经两年时间发现了结构新颖的每周一次长效抗糖尿病候选药物HL-012。
天然产物具有结构多样性丰富、类药性好等优势，是创新药物、药物候选结构和药物先导结构的重要来源。他们前期采用基于反向对接的计算化学生物学方法，发现了天然产物—异瑞香新素对DPP-4表现出了中等强度的抑制活性（IC50 = 14.13 μM）。以该天然产物为起点，通过开展骨架跃迁、药效团嫁接等合理性药物设计，获得了一类骨架新颖的2-苯基-3,4-二氢-2H-苯并[f]色满-3-胺类DPP-4抑制剂，且仅设计合成了7个化合物就将其抑制活性提高近10000倍，获得了IC50值约为2.0 nM的代表性化合物HL-011【5】。HL-011（3 mg/kg）虽能持续抑制糖尿病小鼠体内> 80%的DPP-4活性超过24小时，但后续的药效学实验显示其还不能满足一周给药一次的需求。
图1. 单剂量口服-HL012 （3 mg/kg）可持续抑制糖尿病小鼠体内> 80%的DPP-4活性超过7天
为了延长药物在体内的作用时间，他们以化合物的药物-靶标结合动力学性质和药代动力学性质为优化指标【6】（蒋华良课题组和李洪林课程组2013年联合发表在PNAS上的方法学文章，提出了药物要快结合慢解离的思路，这样设计出来的药效好毒性小），借助分子碎片轨道理（FMO）论探究了Arg358的closed-in构象对化合物结合的影响，并精准地仅设计合成了1个化合物，获得了具有快结合、慢解离结合动力学性质和清除速度慢、超长半衰期药代性质的候选药物HL-012（文中化合物5）。单剂量口服HL-012 （3 mg/kg）可持续抑制糖尿病小鼠体内> 80%的DPP-4活性超过7天，其长期降糖效果（10 mg/kg, q.w），尤其在降低糖化血红蛋白(HbA1c)方面，优于另外两个每周一次服药的长效降糖药物Trelagliptin和Omarigliptin。临床前安全性研究显示，HL-012对hERG通道无抑制作用（IC50 > 40 μM），其NOAEL剂量为30 mg/kg。此外，文章还报道了HL-012的中试放大进展。
据了解，HL-012的国际专利现已进入中国在内的美、欧、日等11个国家实审，其中澳大利亚已经授权。目前候选药物HL012已转让给一家制药公司开展全面的临床前研究，预计2019年6月份可完成所有临床前研究，计划今年9月份之前正式递交NMPA的IND申请，12月份递交FDA的IND申请。
原文链接：
https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.8b01491
参考文献
1. Tahrani, A. A.; Bailey, C. J.; Del Prato, S.; Barnett, A. H. Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment. Lancet 2011, 378 (9786), 182-197.
2. Deacon, C. F.; Lebovitz, H. E. Comparative review of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulphonylureas. Diabetes Obes. Metab. 2016, 18 (4), 333-347.
3. Burness, C. B. Omarigliptin: first global approval. Drugs 2015, 75 (16), 1947-1952.
4. McKeage, K. Trelagliptin: first global approval. Drugs 2015, 75 (10), 1161-1164.
5. Hao, Y., Wang, X., Zhang, T., Sun, D., Tong, Y., Xu, Y., Chen, H., Tong, L., Zhu, L., Zhao, Z., et al. (2016). Discovery and Structural Optimization of N5-Substituted 6,7-Dioxo-6,7-dihydropteridines as Potent and Selective Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors against L858R/T790M Resistance Mutation. Journal of medicinal chemistry 59, 7111-7124.
6. Bai, F., Xu, Y., Chen, J., Liu, Q., Gu, J., Wang, X., ... & Jiang, H. (2013). Free energy landscape for the binding process of Huperzine A to acetylcholinesterase. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(11), 4273-4278.
(本文转载自：BioArt；责编:兮,制版人：珂)
