胰高血糖素样肽1（GLP-1）是由小肠L细胞分泌的一种多肽激素，它与分布在体内多种靶细胞表面（如胰岛β-细胞）的B型G蛋白偶联受体家族成员之一GLP-1R进行特异性结合激活下游信号通路，从而通过合成和分泌胰岛素来控制血糖水平。GLP-1R是公认的2型糖尿病治疗靶标，目前已有多个激动该受体的多肽药物上市, 每年销售额高达到几百亿美元。
上海科技大学iHuman研究所宋高洁副教授和中国科学院上海药物研究所杨德华副研究员与一批科研人员和研究生密切合作，刻苦攻关，突破了GLP-1R在天然状态下异常不稳定且重组表达产量低的瓶颈，通过构建双融合蛋白和基于结构模型的热稳定突变筛选，鉴定出一个GLP-1R跨膜区的稳定表达克隆。然后，他们借力小分子别构调节剂稳定受体蛋白，首次获得了该受体跨膜区非活化状态的晶体结构（2.7埃）。后者揭示了小分子配体与受体独特的作用方式，即结合在第六个跨膜螺旋（TM6）的外围，与之前报道的胰高血糖素受体与小分子拮抗剂MK-0893的结合位点类似，但模式各不相同。后继的受体点突变研究验证了两个别构调节剂的结合方式和结合位点。分子动力学模拟表明，别构调节剂和受体激动剂的结合位点存在部分重叠，前者通过嵌入到TM6与TM7之间的沟槽来阻止TM6向外移动进而产生调节效应，而后者仅结合位于TM5和TM6之间的界面且不影响TM6的外移。TM6的外移被证实在视紫红质家族受体中是蛋白活化并招募G蛋白的必由途径：分子动力学模拟显示B型G蛋白偶联受体的激活也可能采用同样的方式。
由于多肽药物的经典给药方法是注射，靶向该受体口服药物的研发一直是国际医药产业关注的热点。然而，自2007年王明伟团队报道全球首个具有体内实验治疗效果的非肽类GLP-1R激动剂（Boc5）以来，该领域的研究举步维艰，几无突破。胰高血糖素样肽-1受体高分辨率三维结构的解析无疑将掀起新一轮药物设计和新药开发之热潮。显然，这项突破性研究成果不仅阐明了B型G蛋白偶联受体别构调节方式和作用机理, 而且为靶向GLP-1R的小分子药物研发奠定了结构生物学基础。
该项成果是在Raymond Stevens教授、王明伟研究员和刘志杰教授的带领下取得的。参与研究的还有上海科技大学王玉霞 (刘志杰组)、周庆同（赵素文组）、研究生姜珊珊（复旦大学叶丽组）、刘凯雯、林光耀（王明伟组）和吴凡以及中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究员等。来自荷兰、丹麦和美国等地的研究人员以多种方式提供了支持和帮助。国家自然科学基金委员会、国家卫生和计划生育委员会、国家科学技术部、中国科学院、上海市科学与技术发展基金和国际GPCR联盟资助了科研经费。
文章链接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22378.html
胰高血糖素样肽-1受体七次跨膜区的三维结构
（供稿部门：王明伟课题组）
