肿瘤细胞的糖代谢异常（又称Warburg效应）是肿瘤细胞不同于正常细胞的重大特征之一，靶向肿瘤细胞糖代谢通路是新近备受关注的新兴抗肿瘤策略。丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK/PDK）是肿瘤细胞糖代谢的关键枢纽，调控葡萄糖代谢产物进入线粒体氧化磷酸化的唯一通道，是迄今研究最多的肿瘤糖代谢通路靶点。然而，因针对该靶点的有效靶向策略尚不明晰，且敏感群体不清楚，大大阻碍了PDK抑制剂的研发进程，尚未有具开发前景的抑制剂被报道。

　　为了深入探索靶向PDK的肿瘤治疗价值，上海药物所肿瘤与华东理工大学合作，从已上市老药库出发，通过结构修饰改造，发现了首个靶向PDK的共价抑制剂JX06。JX06特异性高、活性强、能有效逆转肿瘤细胞糖代谢异常，具有显著的体内外抗肿瘤作用。进一步研究表明，JX06特异识别PDK1240位半胱氨酸附近的结合口袋，通过对半胱氨酸的共价修饰，造成PDK1构象改变，降低PDK1对ATP的亲和力，进而抑制PDK1激酶活性。研究还从肿瘤细胞的代谢特征出发，发现了PDHK抑制剂的敏感群体和相关的生物标志物。

　　上述工作首次揭示了PDK1240位半胱氨酸参与酶活调控的关键作用，为靶向PDK抑制剂的研发提出的新兴的共价抑制策略；而对PDK抑制剂的敏感标志物的揭示，为PDK抑制剂的临床转化以及肿瘤代谢抑制剂的个性化治疗提供了重要基础。该项研究目前已发表在Cancerresearch杂志，项目得到了国家自然科学基金、科技部重大专项等基金的资助。

　　文章链接：http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/11/01/0008-5472.CAN-15-1023.long


　　JX06靶向PDHK作用模式图

（供稿部门：耿美玉研究组；供稿人：黄敏）