近年来，基于病人遗传特征的个体化治疗已经成为肿瘤靶向治疗的核心，也是“精准医疗”的重要组成部分。其中，蛋白激酶抑制剂已经在肿瘤癌基因分子分型的指导下，在肿瘤的临床治疗中取得了巨大成功。然而，随之而来的是但广泛频发的激酶抑制剂耐药问题，造成临床响应率低、肿瘤易复发，已经严重制约了蛋白激酶抑制剂的临床疗效。据此，开发疗效监控标志物，及时评判药物疗效以甄别获益人群，并实时监控耐药发生已经成为当下的研究重点。

　　上海药物研究所围绕近来备受关注的受体酪氨酸激酶c-Met抑制剂，通过在MET基因扩增为分型的肿瘤细胞中构建c-Met抑制剂耐药模型，借助转录组学、激酶芯片等技术及系列细胞生物学实验，发现c-Met抑制剂通过诱发肿瘤细胞激酶组的重编程导致耐药产生。而转录因子c-Myc作为关键下游效应分子，其水平受上游复杂激酶信号通路调控，对c-Met抑制剂敏感及耐药细胞的存活均至关重要。c-Myc蛋白水平的变化与c-Met抑制剂疗效响应及耐药的产生及密切相关，该发现在能高度模拟临床试验的MET基因扩增的PDX动物模型中得到了进一步的验证。

　　该研究提示，MET基因扩增的肿瘤分子亚型中，c-Myc蛋白水平可以指示疗效、甄别c-Met抑制剂真正有效获益病人；进一步通过监控c-Myc水平的动态变化，则可监测并预警耐药的出现，并协助筛选克服耐药的方案。此项研究首次提出具有区分响应人群、监控耐药发生、指导克服耐药“三位一体”的疗效监控标志物，提示通过开发靶向c-Myc的分子影像学探针，有望在分子水平实现c-Met抑制剂临床使用的全程监控、指导临床方案制定，具有重要的临床转化意义。

　　该项研究目前已发表在Cancer research杂志上，项目得到了国家自然科学基金，科技部重大专项等基金的资助。

　　文章链接：http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/10/18/0008-5472.CAN-14-2743.long



c-Myc参与指导c-Met抑制剂临床用药路线图

（供稿部门：耿美玉课题组；供稿人：黄敏）