上海药物所龙亚秋研究组基于氧化偶联反应的机理，精巧地设计了N-烷基-N'-苯基甲脒底物，第一次实现了通过溶剂极性或氧化剂体系调控sp³ C?H/sp² C?H或N?H/sp² C?H的直接偶联，从而选择性合成喹唑啉和苯并咪唑。该方法不需要任何金属、碱或其他添加剂，具有直接、高效、原子经济性高、环境友好、底物结构适用性广泛等优点。该工作于今年6月发表于美国化学会旗下的 Organic Letters (2014, 16, 2822-2825)，并入选Organic Letters当月的The Most Read Articles。研究工作得到国家自然科学基金的支持。

　　类药优势骨架喹唑啉和苯并咪唑存在于多种生物活性分子和药物中，显示抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗糖尿病等广谱生物活性。虽然目前已有多种方法合成喹唑啉与苯并咪唑母核，但是这些方法大都需要特殊的原料、多步反应、严苛的反应条件和过渡金属的催化。因此，发展一种简单、高效、绿色的方法来合成这些结构十分必要。

　　龙亚秋研究组应用C-H氧化活化/官能团化的机理，从N-烷基-N'-苯基甲脒底物出发，开发了醋酸碘苯介导的直接脱氢环化反应构建喹唑啉和苯并咪唑的新合成方法。通过溶剂极性的选择，该反应可以高化学区域选择性地实现sp³ C-H键或N-H键与sp² C-H键之间的交叉脱氢偶联，从而方便高效地得到多取代喹唑啉或苯并咪唑衍生物。进一步的氧化体系优化，提供了氧化剂调控的喹唑啉和苯并咪唑的发散型合成方法。以廉价的K₂S₂O₈作氧化剂，催化量的TEMPO存在下，N-烷基-N'-苯基甲脒在极性溶剂中快速高产率地转换成多取代喹唑啉衍生物，从而为非极性溶剂中醋酸碘苯介导的喹唑啉合成方法提供了互补。共同底物N-烷基-N'-苯基甲脒可由价廉易得的羧酸、苯胺和脂肪胺/苄胺通过两种偶联反应途径合成得到，从而保证了宽泛底物结构类型的可获得性，有利于结构多样性化合物库的构建。

基于优势骨架建立结构多样性、类药性的聚焦型化合物库，进而发现和研究其生物活性多样性，从而拓展了新结构新机理的先导化合物的发现途径。龙亚秋研究组聚焦于药物分子和天然产物中广泛存在的杂芳环结构，如喹诺酮（酸）、喹唑啉、苯并咪唑、苯并呋喃、萘啶等，立足于原子经济性和环境友好性特点，开展了药物优势骨架的无金属参与、C-H直接官能团化的绿色合成方法学研究（Chem. Comm. 2013, 49, 5313-5315; J. Org. Chem. 2014, 79, 4727-4734; Org. Lett. 2014, 16, 2822-2825, 入选Organic Letters杂志当月the Most Read Articles）。在此基础上的生物活性多样性研究发现了新结构的多重酪氨酸激酶抑制剂 (J. Med. Chem. 2012, 55, 9492-9509)、靶向非活性构像的PTP1B抑制剂 (J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 17075-17084; Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 3670-3683)、整合酶-LEDGF/p75相互作用抑制剂 (Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 5963-5972)，以及HCV NS5B的小分子变构抑制剂等 (化学学报 2014，72, 906-913, 封面文章)。



（供稿部门：龙亚秋研究组）