上海药物所杨财广课题组、蒋华良课题组与美国芝加哥大学微生物学系Olaf Schneewind课题组合作，针对耐药金黄色葡萄球菌转肽酶SrtA发展小分子抑制剂，探索小分子的作用机制以及治疗耐药菌感染小鼠的效果，取得较好进展。研究论文于2014年9月2号在线发表在美国科学院院刊《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。

　　耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）被称为"超级病菌"。探索特异性阻断病原菌致病力逐渐成为抗菌感染研究的前沿方向。与传统抗生素作用机制不同，“抗致病力”策略通过减低病原菌感染宿主的致病力来控制细菌感染，预期缓解产生耐药性的速度，避免因杀菌而可能导致的副作用。“抗致病力”抗菌药物可以预防性保护感染，还可以与传统抗生素联合使用，延长现有抗生素的临床使用寿命。这些概念需要实验验证。芝加哥大学Olaf Schneewind课题组长期的研究结果表明转肽酶SrtA的生物学功能对革兰氏阳性菌感染至关重要，从生物学的角度证实SrtA是有前景的候选抗菌靶标。然而，利用小分子探针的化学生物学途径验证SrtA靶标成药性的研究进展缓慢。

　　上海药物所罗成研究员基于SrtA的晶体结构，运用多种药物设计技术虚拟筛选30万个化合物的小分子库，获得了抑制SrtA酶活的苗头化合物，骨架结构是一类二取代的噻二唑类化合物。基于骨架结构，杨财广研究员开展药物化学合成改善了小分子的活性以及理化性质，并通过交叉的体外生物化学实验证实该小分子靶向SrtA，抑制底物多肽以及表面蛋白的转肽反应。通过体内的生化实验，Olaf Schneewind课题组揭示了小分子对SrtA转肽SpA的抑制活性。进而，上海药物所研究人员在活细菌上展示了小分子抑制剂的作用模式以及调控的生物学表型。

　　感染致死小鼠实验结果表明，该小分子可以较好地延长感染小鼠的生存期，具有一定的治愈效果。实验结果表明，该类小分子体外不杀菌、不抑制细菌生长，实现了调控细菌致病力的新型抗菌药物发现研究。最后，药物所研究人员进一步揭示了该小分子具有抑制革兰氏阳性菌SrtA的广谱活性，有进一步开发成为治疗广谱阳性菌感染的新类型抗菌药物的价值和潜力。

　　该合作团队充分发挥药物设计技术优势快速获得骨架化合物，利用小分子探针采取化学生物学的方法开展靶标验证。研究过程注重小分子的作用模式研究，兼顾与平衡机理研究和表型研究，积极探索新类型抗菌药物研究替代传统抗生素治疗策略。该研究为进一步靶向其它致病力调控靶标，开发高效特异的小分子活性候选化合物验证了概念，提供了技术平台。

　　该合作研究得到了新药创制重大专项、国家自然科学基金、863、上海药物所抗菌交叉合作团队以及美国过敏与传染病国家研究院基金的部分资助。

　　论文链接：http://www.pnas.org/content/early/2014/08/27/1408601111.long