肾脏缺血再灌注损伤可导致肾小管上皮细胞凋亡，使肾功能严重受损，是肾移植手术中移植肾功能延迟恢复甚至慢性肾损伤的主要原因，严重影响手术效果和病人预后，目前尚无疗效确切的药物。衍生于促红细胞生成素（EPO）b-螺旋亚基亲水面的多肽HBSP在动物模型上显示良好的组织保护作用，且无促红细胞生成的副作用。然而, 线性肽HBSP在血浆内易被肽酶降解，其血浆半衰期仅约2 min，极大地限制其临床应用。
该研究团队应用构像约束的结构优化策略，设计以硫醚、亚砜等作为环合键，发展了微波协助的多肽固相合成方法，获得了一系列代谢稳定的HBSP环肽。其中，硫醚环肽CHBP表现出显著提高的肾脏保护活性以及体内、体外的代谢稳定性，圆二色谱表明a-螺旋为其活性构像。一系列肾脏保护作用试验显示，在小鼠48-小时以及1-周肾脏缺血再灌注损伤模型上，一次剂量8nmol/kg CHBP 相比于三次剂量8nmol/kg HBSP，均表现出显著提高的肾功能保护作用以及损伤修复作用，包括降低炎症反应和细胞凋亡。更有意义的是，基于抗体芯片和蛋白质印迹的机理研究首次揭示，CHBP 通过抑制mTORC1和活化mTORC2来诱导自噬从而发挥肾脏保护功能。我们的工作提供了一类新颖而代谢稳定的环肽作为治疗肾脏缺血再灌注损伤的潜在药物。
在先导化合物的成药性优化中，构像约束是一个有效的策略，可显著提高活性化合物的生物相容性、改善其理化性质，包括代谢稳定性、水溶性、透膜性等等。龙亚秋研究组在该领域有较多积累，取得了一系列成果，如从内源性或外源性活性多肽出发，通过构像约束稳定二级结构并简化多肽分子，提高其酶解稳定性和生物相容性，获得了肿瘤生长和转移抑制剂 (J. Med. Chem. 2008, 51, 6371)、有细胞内抗病毒活性的HIV-1整合酶抑制剂 (J. Med. Chem. 2013, 56, 5601)、长效稳定的肾脏缺血再灌注损伤保护剂 (中国科学：化学 2013, 43, 1033, 封面文章; BBA – Mol. Basis Dis. 2014, 1842, 2306) ；引入构像约束的哌嗪作为三级药效团，突破性地改善了1,3-二取代脲类环氧水解酶抑制剂的理化性质和药代动力学参数 (J. Med. Chem. 2010, 53, 8376; Med. Chem. Commun. 2012, 3, 379)。
（供稿部门：龙亚秋研究组）
