7月8日，国际知名学术期刊Cell Reports在线发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所时玉舫研究组题为“SHP1 Regulates Bone Mass by Directing Mesenchymal Stem Cell Differentiation”的最新研究成果，揭示了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1调控间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）分化的新机制。

　　MSCs最早在骨髓中发现，是一种具有与成纤维状细胞相似形态的多能干细胞，能够分化为脂肪细胞和成骨细胞。作为骨骼和脂肪组织的共同源泉，MSCs向成脂和成骨方向的分化处于一个平衡状态，该状态的失衡与多种代谢疾病如肥胖、骨质疏松和骨硬化症等密切相关，但MSCs的成脂成骨分化的具体调节机制尚未阐明。

　　博士研究生蒋梦会在时玉舫研究员和王莹研究员的指导下发现，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP1作为细胞内信号传导的关键分子参与调控MSCs成脂成骨分化。基于SHP1突变型（me^v/me^v）小鼠自发骨质疏松的表型分析，研究发现SHP1突变小鼠骨髓来源的MSCs成骨分化能力显著降低，成脂分化潜能明显提高。利用SHP-1抑制剂以及siRNA敲低SHP-1在MSCs中的表达可以得到与SHP1突变小鼠骨髓来源的MSCs相似的分化现象。将MSCs与羟基磷灰石植入裸鼠后，SHP-1突变小鼠骨髓来源的MSCs骨形成明显减少，脂肪形成增加。通过一系列研究发现，SHP1对MSCs成骨成脂分化的调节依赖于其与GSK3β结合，并利用其酶活性使得GSK3β的pTyr216位点去磷酸化，从而诱导β-catenin累积促进Wnt信号，引起成骨分化的增加。利用SHP1^fl/flDermo1-cre小鼠，这个研究团队进一步证明在MSCs中条件性去除SHP-1，该小鼠表现出明显的骨质减少和脂肪组织增多。该研究揭示了SHP1调控MSCs分化的新功能，并对理解骨质疏松和肥胖的形成机制具有重要意义，提供了新的视角。

　　该工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的相关资助。（健康所）




SHP1调控MSCs分化方向的机制

　　（1）SHP1促进MSCs向成骨细胞分化，并抑制向成脂分化。

　　（2）SHP1通过增强Wnt信号进而调控MSCs的分化。具体来讲就是，SHP1去磷酸化GSK3β的Y216位点，抑制GSK3β的激酶活性，使得β-catenin得以累积，从而促进下游基因的转录。