GC的激活间接地依赖Ca2+。 Ca2+通过激活磷脂酶 c和磷脂酶 A2使膜磷脂水解生成花
生四烯酸，花生四烯酸经氧化生成前列腺素而激活GC。
激素（如心房分泌的心钠素等）与靶细胞膜上的受体结合后，即能激活鸟苷酸环化
酶，后者再催化GTP转变成cGMP。cGMP能激活cGMP依赖性蛋白激酶（cGM P蛋白激
酶，蛋白激酶G），从而催化有关蛋白或有关酶类的丝／苏氨酸残基磷酸化，产生生物学
效应。蛋白激酶G的结构与蛋白激酶A完全不同，它为一单体酶，分子中有一个cGMP结合位点.一氧化氮(NO)是新发现的神经递质和信息物质.NO在平滑肌细胞中可激活
鸟苷酸环化酶，使cGMP生成增加，激活蛋白激酶G，导致血管平滑肌松弛。临床上常
用的硝酸甘油等血管扩张剂就是因为它们能自发产生NO，从而通过上述途径松弛血管平滑肌、扩张血管。
（四）酪氨酸蛋白激酶途径
酪氨酸蛋白激酶（tyrosine-protein kinase，TPK）在细胞的生长、增殖、分化等过程中起重要的调节作用，并与肿瘤的发生有密切的关系。细胞中的TPK包括两大类，第一类
位于细胞质膜上称为受体型TPK，如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因(erb一B、kit、fms等）编码的受体，它们均属于催化型受体；第二类位于胞浆中，称为非受
体型 TPK，如底物酶 JAK(just another kinase，另一类激酶）和某些原癌基因（src、yes、berabl等）编码的TPK，但它们常与非催化型受体偶联而发挥作用。
当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的TPK
被激活，彼此可使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化（autophosphorylation）；而非催化型受体的某些酪氨酸残基则被非受体型TPK磷酸化。
细胞内存在一些连接物蛋白（adaptor protein），它们具有 SH2结构域（src homology 2
domain），这些结构域与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源。SH2结构域能识别
磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联其他效应蛋白，
这些效应物蛋白本身具酶活性，故可逐级传递信息并将效应级联放大。
受体型TPK和非受体型TPK虽都能使蛋白质底物的酪氨酸残基磷酸化，但它们的
信息传递途径有所不同。
1．受体型TPK-Ras-MAP途径催化型受体与配体结合后，发生自身磷酸化并磷酸
化中介分子——Grb2和SOS，使其活化，进而激活Ras蛋白。由于ras蛋白为多种生长
因子信息传递过程所共有，因此又称为Ras通路。
Ras蛋白是由一条多肽链组成的单体蛋白，由原癌基因ras编码而得名。它的性质
类似于G蛋白中的Gα亚基，它的活性与其结合GTP或GDP直接有关，Ras与GDP结合
时无活性，但磷酸化的SOS可促进GDP从Ras脱落，使Ras转变成GTP结合状态而活
化。 Ras蛋白的分子量为 21kD故又名p21蛋白，因其分子量小于与七个跨膜螺旋受体
偶联的G蛋白，也被称作小G蛋白。活化的Ras蛋白可进一步活化Raf蛋白。Raf蛋白
具有丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶活性，它可激活有丝分裂原激活蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，MAPK）系统（图16一10）。 MAPK系统包括 MAPK、 MAPK激酶（MAPKK）。MAPKK激酶（MAPKKK）。它们是一组酶兼底物的蛋白分子。其中，MAPK更具有广泛的催化活性，它除调节花生四烯酸的代谢和细胞微管形成之外，更重要的是可催化细胞核内许多反式作用因子（如转录因子）的Ser/Thr残基磷酸化，导致基因转录或关闭。
受体型 TPK活化后还可通过激活腺苷酸环化酶、多种磷脂酶（如 PI-PLC、磷脂酶A
和鞘磷脂酶）等发挥调控基因表达的作用（图16-10）。
2．JAKs－STAT途径一部分生长因子、大部分细胞因子和激素，生长激素（GH）。
干扰素（IFN）、红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和一些白细胞介素
（IL-2，IL-6）等，其受体分子缺乏酪氨酸蛋白激酶活性，但它们能借助细胞内的一类具有
激酶结构的连接蛋白JAKs（janus kinase）完成信息转导。JAKs家族成员包括JAK1 ,JAK2 ,
TYK2和JAK3，分子内均有SH2结构域。配体与非催化型受体结合后，能活化各自的JAKs. JAKs再通过激活信号转导子和转录激动子（signal transductors and activator of transcription，STAT）而最终影响到基因的转录调节。故将此途径又称为JAK-STAT信号转导通路。
由于在JAK－STAT通路中，激活后的受体可与不同的JAKS和不同的STAT相结合，
因此该途径传递信号更具多样性和灵活性。该途径最先在干扰素信号传递研究中发现
（图16－11），它与Ras通路相互独立，但表皮生长因子等却可通过这两条途径来发挥其
作用。
（五）核因子kB途径
核因子kB（nuclear factor-k B，NF-k B）体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应
激、细胞分化和调亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。该系统的发现源于研究免疫球
蛋白k亚基。 NF-k B包括 NF－k B1、NF－k B2和某些癌基因蛋白（如 Rel A）等。
在多数细胞类型， NF－k B在胞浆内与抑制性蛋白质（包括IkBα 、Ik Bγ、Bcl-3）结合形成无活性的复合物。当肿瘤坏死因子（TNF）等作用于相应受体后，可通过第二信使
Cer等激活此系统，而病毒感染、脂多糖、活性氧中间体。佛波酯、双链RNA以及前述
信息传递途径中活化的PKC、PKA等则可直接激活NF－kB系统。激活过程是通过磷酸化抑制性蛋白使其构象发生改变而从NF－kB脱落，NF－kB得以活化。活化的NF－kB进入细胞核，形成环状结构与DNA接触，并启动或抑制有关基因的转录（图16一12）。
