1 昆明理工大学 生命科学与技术学院，云南 昆明 650500;
2 云南省分子医学中心，云南 昆明 650500
收稿日期：2016-08-25;接收日期：2016-10-24; 网络出版时间：2016-11-15 基金项目：国家自然科学基金(No. 31460289) 资助
摘要： 乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV) 感染是引发乙型肝炎的病因，慢性化程度较高，后期可诱发肝硬化甚至肝癌。IL28B基因属于新型干扰素λ家族，已有研究报道其遗传多态性与HBV感染者的治疗效果和病毒自然清除率具有相关性。通过探讨IL28B基因遗传易感性与HBV感染、患者治疗应答和病毒清除的关系，可以进一步了解宿主基因多态性在HBV感染治疗和病毒自然清除中的作用机制，为乙肝患者个体化医疗提供一定的理论基础。
关键词： 乙型肝炎 IL28B 治疗应答 自然清除
Function of the IL28B gene in Hepatitis B virus infection
Chenglin Zhang1,2, Yuzhu Song1,2, Yumei Ma1,2, A'mei Zhang1,2
1 Faculty of Life Science and Technology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, Yunnan, China;
2 Molecular Medicine Center of Yunnan Province, Kunming 650500, Yunnan, China
Received: August 25, 2016; Accepted: October 24, 2016; Published: November 15, 2016
Supported by: National Natural Science Foundation of China (No. 31460289)
Corresponding authors:A'mei Zhang. Tel/Fax: +86-871-65920756; E-mail: zam1980@yeah.net
Abstract: Hepatitis B virus (HBV) that causes Hepatitis B with a high chronic rate, could lead to hepatic cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The IL28B gene belongs to a new interferon family λ and its genetic polymorphisms are identified to be associated with treatment effect and viral clearance. The purpose of this review is to discuss the role of the IL28B gene in treatment response and viral clearance of HBV-infected individuals, and further to reveal the mechanisms. This review could provide a theoretical basis for personalized medicines of HBV patients.
Key words: Hepatitis B virus IL28B treatment response spontaneous clearance
乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV) 简称乙肝病毒，由Baruch Blumberg等在1963年发现，并于1967年确定是乙型肝炎发病的病因[1]。HBV是环状、部分双链的DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科，主要由外层的外壳与核心组成。HBV基因组全长约为3.2 kb，有4个开放阅读框(Open reading frame，ORF)，分别命名为S区、C区、P区及X区，4个区分别编码不同多聚蛋白或蛋白前体，经加工修饰之后成为各自区域的成熟蛋白质。其中S区和C区编码HBV检测的血清学标志物。HBV是导致慢性肝病最常见的病原体之一，全球有近4亿人感染HBV[2]。中国疾病预防控制中心2015年的统计数字显示，目前我国约有9 000万乙肝病毒携带者，其中超过2 700万属于慢性乙型肝炎(简称乙肝，hepatitis B) 患者[3]。约5%?10%的HBV感染会发展为慢性乙肝，后期可能会导致肝硬化和肝癌的发生[4-5]。HBV主要的传播途径有血液传播、医源性传播、母婴传播和性传播。由于我国人口基数大，实施婴幼儿免费预防免疫措施较晚，因此HBV感染的预防和治疗工作仍较为严峻。我国已批准普通IFN-α和PegIFN-α用于临床治疗慢性乙肝患者，但IFN-α治疗会出现诸如流感样症候群、精神异常等多种不良反应[6]，因此急需对新型治疗药物进行研发。
处于相同生活环境下的个体，对HBV的防御能力和清除能力存在较大的差异，可能是个体的年龄、健康状况、生活习惯、病毒感染的病程和病毒类型等因素的影响结果，但宿主遗传易感性在其中的影响作用不可忽视。已有研究表明白介素28B (Interleukin 28B，IL28B) 基因的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP) 与丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV) 感染者的感染及病毒清除率相关[7-8]，而HBV和HCV具有相似的发病机理、自然史以及获得性免疫应答，那么IL28B可能影响HBV感染或病毒清除。本文通过讨论IL28B基因及其遗传多态性在HBV感染中的作用，以期更多了解该基因的作用机理，为新型抗HBV药物的研发和个体化医疗提供一定的理论基础。
1 IL28B基因及其功能IL28B基因编码蛋白属于Ⅲ型干扰素(Lambda interferon，IFN-λ) 家族成员[9-10]，该家族主要包括IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3三个成员(或称之为IL-29、IL-28A和IL-28B)。IL28B基因位于19号染色体，含有5个外显子，编码196个氨基酸[11]。IFN-λ与其他IFN家族具有相似的作用，但其发挥功能所结合的受体复合物不同。
体外实验证实，IFN-λ可以诱导表达IFN-λ受体的靶细胞产生抗病毒活性[12]。2004年，Robek等[13]用鼠类IL-28A处理小鼠肝癌细胞系(HBV-Met)，检测HBV复制情况，同时分别用IL-29和IL-28A处理人肝癌细胞系(HUH7)，检测HCV复制情况，发现IFN-λ既可以抑制小鼠肝细胞系HBV的复制，又能够抑制人肝细胞系中HCV复制子全长及亚基因组的复制。2010年，Zhang等[14]发现在HCV感染的人肝癌细胞系(HUH7.5.1) 中病毒的抑制效果具有IL28B剂量和时间依赖性，同时他们比较了IL28A、IL28B和IL29的抗病毒效果，发现相同计量和时间下IL28B抗病毒效果更强一些。由于IL28B良好的HCV清除能力，使得IL28B成为目前研究相对较多的IFN-λ家族成员。虽然IL28B与HBV感染的相关研究也很多，但并未得到较为一致的结果。Shi等[15]通过比较156位中国汉族人(包括137位慢性HBV感染患者和19位健康人) 的IL28A和IL28B的mRNA和蛋白表达水平，发现患者组mRNA和蛋白表达水平均低于对照组，指出IL28A和IL28B可能影响中国汉族人群慢性HBV感染。Holmes等[16]则比较了60位HBeAg阳性乙肝患者和36位HBeAg阴性乙肝患者(包括亚洲人、非洲人和高加索人) 的IL28B基因多态性和Peg-IFN治疗结果，发现12周和24周后的治疗结果在不同基因型患者中都没有差异，指出IL28B基因多态性不影响HBV的治疗效果。
2 IL28B基因多态性和HBV感染患者治疗应答的关系由于IL28B的SNP对慢性HCV感染患者PEG-IFNα和利巴韦林(Ribavirin，RBV) 联合治疗应答产生一定的影响，研究者随即将目光投向其对HBV感染者治疗效果的探索中。前人的研究[17]已证实IL28B基因上游SNP rs12979860与HCV自发清除和药物治疗诱导的清除相关，为了探究该位点是否也会影响针对HBV的治疗应答，Martin等[18]在2010年采集了美国多个城市共226例HBV感染者和384例HBV感染后恢复的个体样本及信息，通过对比基因分型发现IL28B基因SNP rs12979860的基因型与HBV感染痊愈无相关性。两年后，Peng等[19]的研究结果显示，中国东部汉族人群中IL28B基因SNP rs12979860的多态性对HBV自发清除和HBV相关的肝硬化发展进程影响效果甚微。2014年，Conde等[20]通过比较65位慢性HBV感染患者和97位健康对照人群2个多态位点rs12979860和rs8099917的基因型频率，发现不存在显著差异，表明在巴西人群中，HBV感染与IL28B基因的2个SNPs位点无相关性，但是该研究中样本量较小，研究结果可能存在偏差。
Li等[21]证实在中国汉族人群中IL28B基因SNP位点rs12979860的等位基因型C可降低HBV病毒载量和肝组织炎症，进而抑制HBV感染的发展。随后Chen等[22]在中国汉族人群中发现了rs12979860的等位基因型T在HBV感染引起的肝癌患者中出现的机率高于HBV引起的肝硬化患者，而且该等位基因似乎增加了肝癌发展的风险，在HBV感染中具有症状特异性。2013年，Kim等[23]选择559位韩国人为研究对象，结果显示在HBV未清除的人群中IL28B rs12979860基因型CC，rs12980275基因型AA以及rs8099917基因型TT的比例均明显高于HBV已清除的人群和未感染HBV人群的比例，说明IL28B SNPs可影响HBV病毒清除率和治疗效果。虽然部分研究中存在样本数少、样本基本信息不全和HBV分型不明确等问题，但研究结果表明IL28B基因的遗传多态性对HBV感染及HBV患者的治疗效果的影响作用存在明显的人群差异(表 1)。2015年，Chen等[24]对比了中国人群和亚洲其他HBV感染人群(韩国和泰国人群) IL28B rs12979860和rs8099917两个位点的SNP差异，指出SNP rs12979680的等位基因T只能增加中国人群的HBV感染机率而对其他人群没有影响，进一步体现了IL28B遗传易感性的人群差异。除表中提到的IL28B基因遗传易感导致差异外，还存在宿主、环境和病毒分型等因素的影响，使慢性HBV感染及治疗的具体机制更加复杂。
表 1 IL28B基因遗传易感性与HBV感染的相关性研究总结Table 1 Summary of correlations between IL28B genetic polymorphisms and HBV infection
| SNP | Wild-type/variant allele | Population | Samples (Md:Fe) | Mean ages | HBV genetypes | References |
| rs12979860 | C/T | Americans | 610a | -b | -c | [18] |
| Chinese Han from Eastern China | 672:205 | 48.5 | -c | [19] | ||
| Population in Eastern Amazonia | 162a | -b | -c | [20] | ||
| Chinese Han from Eastern China | 370:239 | 39.6 | -c | [21] | ||
| Chinese Han from Eastern China | 561:251 | 48 | -c | [22] | ||
| native Korean | 341:218 | 42 | -c | [23] | ||
| Chileans | 27:2 | 47 | F | [25] | ||
| rs8099917 | T/G | Population in Eastern Amazonia | 162a | -b | -c | [20] |
| Chinese Han | 370:239 | 39.6 | -c | [21] | ||
| native Korean | 341:218 | 42 | -c | [23] | ||
| Saudi Arabian | 898:230 | 39 | -c | [26] | ||
| Chileans | 27:2 | 47 | F | [25] | ||
| rs12980275 | A/G | Chinese Han | 370:239 | 39.6 | -c | [21] |
| native Korean | 341:218 | 42 | -c | [23] | ||
| Saudi Arabian | 898:230 | 39 | -c | [26] | ||
| Chileans | 27:2 | 47 | F | [25] | ||
| rs8105790 | T/C | Saudi Arabian | 898:230 | 39 | -c | [26] |
| Taiwanese | 84:31 | 45 | A, B, C | [27] | ||
| rs7248668 | G/C | Saudi Arabian | 898:230 | 39 | -c | [26] |
| rs10853728 | C/G | Taiwanese | 84:31 | 45 | A, B, C | [27] |
| a:no survey about sex. b:no survey about ages. c:no survey about HBV genetypes. d:male. e: female | ||||||
表选项
HBV感染者常存在合并其他病原微生物感染的情况，其中HBV合并人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV) 感染是常见的共感染现象，有研究[28-30]表明约有7%?10% HBV合并HIV感染的患者。为了研究HBV感染者合并HIV感染后，IL28B基因在病毒清除能力上是否存在区别，Martín-Carbonero等[31]在西班牙马德里选取了98位HBV合并HIV感染的患者(包括49位慢性HBV感染患者和49位HBV自发清除的患者) 进行研究，通过比较两组人群中IL28B基因rs12979860的基因型频率，发现两组间无显著区别，所以认为在HIV和HBV共感染的患者中，IL28B基因SNP位点rs12979860对HIV感染者中HBV的自发清除无明显影响作用，这一结果表明HIV共感染的情况下，IL28B基因SNP位点rs12979860的遗传差异可能不影响HBV病毒清除率。但由于他们的样本量较少并且实验对象为白种人，使研究结果存在一定的局限性，需要增加样本在多个人群中进行验证。HBV合并HCV感染是另外一种较为常见的共感染现象，但目前缺乏共感染状态下IL28B与HBV相关性的研究。Wahle等[32]在报告中指出有7%?15% HBV合并HCV共感染人群，并且在HBV和HCV共感染患者中HBV的复制通常被HCV抑制[33]，同时有研究[34]证明当通过药物治疗降低HBV/HCV共感染患者中的HCV病毒载量时，HBV病毒载量会相应的上升，而IL28B基因多态性可以影响HCV病毒载量，与HCV的自然清除率相关[35-36]，这些结果提示IL28B基因的遗传易感性可能在调控HBV/HCV共感染患者病毒清除或治疗效果中起到某种作用，但其具体作用机制需要进一步研究。
3 IL28B基因多态性影响HBV病毒的自然清除2010年，Li等[21]对IL28B的3个SNP位点(rs12979860、rs12980275和rs8099917) 进行分析，结果表明IL28B遗传变异的基因型和等位基因型与HBV病毒载量的高低密切相关，而3个SNP构建的单倍型与患者肝功能生化指标ALT及病毒载量均显著相关。因此，作者提出IL28B基因的遗传变异位点可能通过影响病毒载量和肝脏炎症反应来改变HBV的感染进程。2012年，Sonneveld等[37]对来自欧洲和亚洲共11家医院的205例HBV阳性样本的IL28B基因SNP位点rs12980275和rs12979860进行研究，发现rs12980275基因型AA对治疗结束初期的抗HbeAg抗体阳性率较基因型AG和GG的阳性率高，但结束治疗后对抗HBeAg的长期监测结果显示，其抗体阳性率与rs12980275无显著相关性。此外，该研究还指出IL28B基因SNP位点rs12980275基因型AA可提高抗HbsAg抗体阳性率。Boglione等[38]通过对意大利、东欧、中国、中非4个地区共190位经过48周的PEG-IFN单一治疗且HBeAg阴性的慢性HBV感染者进行了两年的跟踪回访，发现IL28B基因SNP位点rs12979860的基因型CC患者血清中HBV DNA载量和HbsAg定量结果低于CT和TT型患者，而且治疗应答效果明显高于CT和TT型患者；rs809917的基因型TT和rs12980275的基因型AA也显示出明显的治疗应答效果，但血清中HBV DNA载量和HbsAg定量结果没有明显区别。此外，Al-Qahtani等[26]选取了1 128例沙特阿拉伯HBV感染者，分为病毒清除组、HBV携带组、HBV活跃组、肝硬化组和肝癌组，发现除了位点rs12979860和rs12980275之外，rs8105790基因型TT也与HBV的清除有关，rs12980275的等位基因G和rs8105790的等位基因C在病毒清除组中的比例高于其他组，可能有助于保护宿主免受HBV感染。上述研究结果提示IL28B基因的遗传变异可能影响HBV感染者的自然病毒清除率和治疗效果。
但是，2015年Bes等[39]通过检测分析34位隐匿性乙肝病毒感染(Occult hepatitis B infection，OBI) 患者、22位HBV清除者、36位HBV携带者和25位健康人群的IL28B rs12979860的基因型，发现基因型CC的频率在OBI组和病毒携带组中相近，但在病毒清除组中更高，意味着基因型CC可能对HBV急性感染者的病毒清除影响较大，而对HBV慢性感染人群的影响效果甚微，该结果需进一步的大样本或功能实验验证。正如前文所提到的Martin-Carbonero等[31]的研究，在HIV和慢性HBV共感染的患者中，rs12979860 SNPs不会对HBV的自发清除造成影响，这有可能是因为HIV影响了IL28B基因多态性对HBV的清除效果。Peng等[19]的研究比较了651位HBV慢性感染者和226位恢复期HBV感染者的IL28B基因的SNP位点rs12979860基因型，发现该位点与HBV的自发清除、HBV的病毒载量以及肝硬化均无相关性。Lee等[40]发现不仅rs12979860与HBV清除率无关，位点rs8099917和rs12980275与HBV的自发清除、慢性HBV感染以及HBV诱发的肝癌发生均无相关性。
IL28B基因遗传易感性对HBV感染及HBV感染者治疗应答中是否具有影响作用及如何发挥作用未得到较为一致的结论，这可能是与HBV病毒自身特性及宿主其他遗传易感因素的影响相关，需要开展进一步的深入研究。
4 IL28B基因多态性与HBV感染相关基因表达的关系2011年，Langhans等[41]在研究IL28B与HCV感染相关性时发现，携带位点rs12979860的基因型CC的人群外周血IFN-λs (包括IL28A、IL28B、IL29) 的表达水平增高，这提示IL28B基因可能与其他基因相互作用，从而发挥其抗病毒效果。Ma等[42]为了验证IFN-λ基因及其受体基因多态性与中国汉族HBV感染人群是否具有相关性，选取了6个基因的7个SNP作为研究对象，发现PAPL、IL10Rβ、DEPDC5分别与慢性HBV感染、HBV自然清除率和HBV诱发的肝癌有关，但没有发现IFN-λs基因与HBV感染相关，这与其他课题组在中国汉族HBV感染人群中的研究结果存在差异。2013年，Seto等[43]比较了203名HBsAg自然清除的慢性HBV感染者和相对应的203名HBsAg阳性的HBV感染者HLA-DP基因(rs3077，rs9277378，rs3128917) 和IL28B基因(rs12979860，rs8099917) 的多态性，指出HLA-DP单倍型GAT和IL28B单倍型CG有助于慢性HBV感染者的HBsAg转阴。IL28B与HLA-DP可能存在协同作用，以提高HBV的病毒清除率。然而Liao等[44]的研究只证实了HLA-DP/DQ基因多态性与HBV的自然清除相关，其rs3077等位基因A，rs9277535等位基因A以及rs7453920等位基因A都利于HBV的清除，而IL28B多态性与之无关；并且HLA-DP/DQ 3个位点的等位基因A在维吾尔族人群中的频率相比藏族人群更高，这也可能是不同人群具有不同HBV感染机率的原因之一。此外，该研究还指出STAT4基因SNP位点rs7574865的等位基因T可以降低藏族人群HBV感染的风险，但在维吾尔族人群中却没有发现这种相关性，提示这种作用可能具有种族特异性。从以上研究结果可以得出，抗病毒相关基因的遗传多态位点可能与IL28B基因存在协同作用从而影响HBV病毒的感染率和清除率，进一步影响HBV感染者的治疗效果，而这些基因的确切作用机制和途径需要进一步的研究证实，也为临床研发新型抗病毒药物提供了参考价值。
5 结语虽然各研究组对IL28B基因遗传多态性在慢性HBV感染者的病毒感染、病程进展和治疗效果中扮演的角色没有得到一致的结论，但是IL28B基因的遗传易感性与HBV感染之间可能存在着某种相关性，IL28B基因可能单独发挥对HBV感染和治疗效果的影响作用，也可能是与其他相关基因相互协同或抑制从而发挥作用。鉴于IL28B基因多态性在HCV感染及其治疗效果中起到不可忽视的作用[45]，IL28B基因的遗传易感性研究对指导HBV感染者的预防和个体化治疗起到一定的指导作用。
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