近日，北京大学第一医院儿科金红芳团队在国际生物学领域顶刊Redox Biology(IF:11.79)上发表了题为"Compensatory role of endogenous sulfur dioxide in nitric oxide deficiency-induced hypertension"的研究论文，发现在病理条件下，内源性二氧化硫（SO₂）/天冬氨酸氨基转移酶（AAT）途径作为一氧化氮（NO）体系损伤后的内源性防御体系，参与心血管稳态平衡调节，并进一步阐明NO通过对AAT1蛋白Cys192位点进行亚硝基化修饰，抑制AAT1活性，从而减少SO2的生成。这是血管内皮细胞（VEC）—平滑肌细胞（VSMC）基于气体介质进行细胞间通讯的一种新的分子机制。该论文的共同第一作者为北京大学第一医院儿科的宋运佳和宋佳茹，通讯作者为金红芳教授。


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高血压以体循环动脉血压增高、血管张力持续增加为主要特征，是导致心脑血管疾病和慢性肾功能衰竭等疾病的主要危险因素。尽管对高血压的发病机制进行了大量的实验研究，但其确切发病机制仍未十分清楚。因此，探索高血压发病机制是当今生命科学及医学领域的重要科学问题。
NO是人体内一个发现的重要气体信号分子，内皮源性NO是一种强效的血管扩张剂，对机体心血管系统稳态的维持起着重要作用。当NO的生物合成量减少或者被灭活时，可致血管壁的舒张功能的减低，是高血压发病的重要因素。内源性SO₂以L-半胱氨酸为底物，由AAT催化生成。本课题组首次提出了内源性SO₂作为心血管调节的第四种气体信号分子，在调节心血管功能与结构方面具有重要意义。
机体是一个复杂的体系，不同生物活性物质家系成员之间如肽类活性物质、氨基酸、气体信号分子之间的相互作用在血管调节中发挥重要的调节作用。然而，在高血压形成中气体信号分子的整合调控作用及其机制还不清楚。
为了探索高血压形成中气体信号分子SO₂与NO在VEC与VSMC间通讯模式，阐明内源性SO₂在内源性NO缺乏所致高血压发生中的补偿作用及意义，该课题组研究人员发现L-NAME处理的小鼠血浆NO含量显著降低，SO₂含量显著升高，血压明显升高，血管重构加重。在此基础上再应用AAT抑制剂HDX抑制SO₂生成，进一步加重了血管重构和血压升高。另外VECs和VSMCs共培养结果显示，与scramble组相比，在与eNOS敲低的VECs共培养的VSMCs中胶原蛋白表达明显增加；在此基础上，对VSMCs给予HDX干预后VSMCs中胶原蛋白表达进一步增加，说明内源性SO₂体系作为内源性NO体系损伤的代偿性防御系统拮抗血管重构，拮抗高血压。

内源性SO₂体系作为NO体系损伤的内源性防御系统，抑制血管重构
为了研究VEC来源的NO对VSMC来源SO₂体系的作用机制，金红芳教授带领研究人员采用VECs与VSMCs共培养细胞模型，发现VECs来源的NO不影响VSMCs中AAT1蛋白的表达，但NO降低HASMCs的AAT活性，进而抑制其内源性SO₂的生成。通过酶动力学研究，发现NO使AAT1纯化蛋白的Vmax值明显降低，Km值明显升高，说明NO直接抑制纯化蛋白AAT1活性，影响AAT1酶动力学特征。进一步探索NO抑制内源性SO₂分子机制的研究发现，NO促进AAT1蛋白的亚硝基化修饰；LC-MS/MS结果揭示NO对AAT1蛋白的亚硝基化修饰发生在Cys192位点；巯基还原剂DTT或C192S突变可阻断NO诱导的AAT1亚硝基化修饰及其对AAT1酶活性的抑制效应。以上结果说明NO可通过亚硝基化AAT1 Cys192位点，抑制其活性，进而抑制内源性SO₂生成。
综上，本研究首次揭示在病理条件下，内源性SO₂体系作为重要的内源性防御体系，可在内源性NO损伤时代偿性激活，修复血管稳态失衡。VEC来源的NO抑制VSMC来源的SO₂生成是VEC-VSMC基于气体介质进行细胞间通讯的一种新的分子机制。