2021年9月28日,北京大学第一医院皮肤科汪旸教授团队与北京大学生物医学前沿创新中心任仙文研究员合作在Blood在线发表了题为“PEG10 amplification at 7q21.3 potentiates large-cell transformation in cutaneous T-cell lymphoma”的研究论文,首次阐述了PEG10基因的拷贝数扩增在皮肤T细胞淋巴瘤大细胞转化的关键作用及机制,为皮肤T细胞淋巴瘤大细胞转化的诊治提供了新的理论基础和潜在治疗靶点。
论文截图
原发性皮肤T细胞淋巴瘤是一类皮肤归巢T细胞起源的非霍奇金淋巴瘤,存在多种临床亚型。蕈样肉芽肿是其中最常见的类型。近年来皮肤T细胞淋巴瘤的发病率在快速增长,在结外非霍奇金淋巴瘤中已经升至第二位。虽然大部分皮肤T细胞淋巴瘤主要呈惰性隐匿性的病程,20%—55%的患者病情进展相对较快,其肿瘤细胞在组织形态上从小细胞转变为大细胞,大于正常小淋巴细胞的4倍,并且大细胞的比例超过25%或者形成小结节,称为皮肤T细胞淋巴瘤的大细胞转化(LCT)。发生LCT代表肿瘤性T细胞处于高度恶性的状态,患者病程往往呈侵袭性,对常规治疗抵抗,预后很差。然而,目前皮肤T细胞淋巴瘤发生LCT的原因及具体分子作用机制还存在诸多空白,尚无有效控制LCT的治疗手段。因此,深入研究皮肤T细胞淋巴瘤LCT的关键分子调控机制,对于寻找潜在治疗靶点、延缓疾病进展和改善患者预后具有重要的临床意义。
在本项研究中,课题组首先通过对发生了LCT的和未发生LCT的肿瘤期皮肤T细胞淋巴瘤肿瘤样本进行RNA测序,揭示了与LCT恶性表型相关的转录表达模式。接着通过整合转录水平的分子表达异常和基因水平的拷贝数变异推测,发现PEG10这一印记基因在LCT的标本中的特异性高表达及其与疾病不良预后之间的关系。通过DNA荧光原位杂交、甲基化质谱检测以及等位基因表达分析,作者发现PEG10所在的染色体7q21.3的扩增、PEG10启动子区低甲基化和丢失印记是导致PEG10在LCT中表达上调的重要调控机制。接下来,通过一系列体内和体外研究,作者阐明了PEG10是调控皮肤T细胞淋巴瘤LCT转录表达模式及恶性细胞表型的关键因子。PEG10能够促进皮肤T细胞淋巴瘤细胞生长优势以及对两种治疗药物(组蛋白去乙酰化酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂)的抵抗作用。这一机制可由PEG10/KLF2/NF-kB轴介导,即PEG10通过结合KLF2基因的mRNA来抑制其稳定性,从而导致KLF2 mRNA水平下调。而下调的KLF2蛋白可以通过增强NF-kB的共激活复合体PCAF/p300和p65核内结合从而导致NF-kB转录活性的上调。最后,作者发现一种小分子化合物HLM006474可以通过抑制PEG10表达阻遏皮肤T细胞淋巴瘤细胞的生长,并与组蛋白去乙酰化酶抑制剂/蛋白酶体抑制剂产生协同性杀伤作用,有望成为晚期皮肤T细胞淋巴瘤的新型治疗手段。
作者简介:
北京大学第一医院皮肤科博士生刘凤洁为论文第一作者,北京大学第一医院皮肤科汪旸教授和北京大学生物医学前沿创新中心任仙文研究员为论文的共同通讯作者。
汪旸教授长期致力于皮肤淋巴瘤的临床和研究工作。带领团队在皮肤淋巴瘤的分子诊断和发病机制方面取得多项突破。获得国家自然科学基金优秀青年基金,入选中组部“****”青年拔尖人才计划,北京市科技新星,首都十大****医生。现任国际皮肤淋巴瘤协会(International Society of Cutaneous Lymphoma, ISCL)执委,中国医师协会皮肤性病学分会皮肤肿瘤专业委员会副主任委员。
任仙文研究员现任北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)研究员。致力于单细胞转录组测序的生物信息学分析和肿瘤免疫的研究,针对大规模单细胞测序数据的聚类、注释、时空重建等重要前沿生物信息学问题提出了关键技术创新。
删除或更新信息,请邮件至freekaoyan#163.com(#换成@)
汪旸团队和任仙文团队合作发现皮肤T细胞淋巴瘤大细胞转化的分子机制以及新型治疗靶点
本站小编 Free考研考试/2021-12-20
相关话题/细胞 北京大学 肿瘤 论文 基因
汤富酬和李铁军课题组合作开发基于分子网络特征整合单细胞数据的新方法
随着单细胞测序技术的快速发展,多个全球性的、大规模的细胞图谱项目相继启动,例如人类细胞图谱计划等。然而,把来自于不同组织、不同发育阶段或者只有很少重叠细胞类型的单细胞转录组数据集进行准确有效的整合仍然具有非常大的挑战性。因为当前整合单细胞数据的方法需要校正批次效应从而达到整合分析的目的,而上述所涉及 ...北京大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-20汇丰商学院贾盾教授合作论文被《美国经济评论》正式接受
近日,北京大学汇丰商学院贾盾教授及其合作者的论文DynamicPriceCompetition,Learning-By-DoingandStrategicBuyers被国际顶级经济学期刊AmericanEconomicReview(《美国经济评论》)正式接受,即将发表。该论文由主要作者贾盾教授与主要 ...北京大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-20生命科学学院胡家志研究组阐述V(D)J重排中RAG细胞周期性调控的分子机理
脊椎动物的B淋巴细胞和T淋巴细胞在发育过程中会通过V(D)J重排产生多样化的细胞表面受体来识别外来抗原,参与机体的适应性免疫过程。这些在基因组上串联分布的V、D、J片段两端带有重组信号序列(Recombinationsignalsequences,RSSs),可以被淋巴细胞中特异表达的重排酶RAG复 ...北京大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-20深研院城市规划与设计学院朱再春课题组在Science发表技术评论文章
自工业革命以来,大气二氧化碳浓度不断增加。持续上升的大气二氧化碳浓度对植被光合作用具有促进作用(二氧化碳施肥效应),是近几十年陆地生态系统碳吸收持续增加的重要驱动机制。厘清全球植被二氧化碳施肥效应的时空变化及驱动机制是理解和预测陆地生态系统碳吸收潜力的重要科学基础,也一直是困扰学术界的难题。近期发表 ...北京大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-20汇丰商学院Jake Zhao在The Journal of Finance发表论文探讨中美企业债务及股权错配问题
对于国家而言,资本和劳动力的横向错配是发展中国家全要素生产率较低的重要原因。对于企业而言,除了资本和劳动力错配,金融债务错配、融资金额的合理性、债务及股权的最优配比都是影响公司利润的重要因素。债务及股权的错配对于中美企业的影响如何?北京大学汇丰商学院JakeZhao助教授的论文“TheMisallo ...北京大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-20BIOPIC白凡课题组与合作者揭示EB病毒阳性胃癌肿瘤细胞与EB病毒共进化特征
胃癌全球范围内致死率排名第三,患者通常只有不到40%的五年生存率。其中约10%的胃癌与EB病毒(EBV)相关。相比于EBV阴性胃癌,EBV阳性胃癌(EBVassociatedgastriccarcinomas,EBVaGCs)具有独特的分子特征,包括PIK3CA高频突变、CDKN2A表达缺失、高甲基 ...北京大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-20北大医院张宁课题组通过单细胞基因组测序揭示肝细胞癌的双相拷贝数演化模型
2021年9月1日,胃肠病学领域学术期刊Gastroenterology以长文形式在线发表了北京大学第一医院肿瘤转化研究中心张宁课题组的研究成果。在题为“SinglecellDNAsequencingrevealspunctuatedandgradualclonalevolutioninhepato ...北京大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-20白凡/黄岩谊团队与合作者揭示人体正常组织体细胞突变规律
人体内各种正常组织中细胞都在不可避免地积累突变。这些体细胞突变(somaticmutation)的发生通常与细胞活动中遭受的各类DNA损伤和细胞分裂过程中DNA的复制错误没有得到(正确的)修复相关。通常情况下,这些突变不会对体细胞的表型和功能造成明显影响,然而如果部分突变发生在一些与细胞增殖和死亡相 ...北京大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-20城环学院王少鹏研究组在PNAS发表论文提出异质生境中的食物链预测模型
人类活动引起的生境丧失和破碎化,是生物多样性丧失的首要原因。空间生态学模型是预测生境破坏的生态效应、制定生态保护管理政策的理论工具。然而,当前的空间模型大多假定生境是均质的(除计算机模拟模型),因而难以预测自然界中异质生境下的物种多样性维持。为了解决这一问题,北京大学城市与环境学院王少鹏研究员研究组 ...北京大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-20北京大学肿瘤医院分子影像临床转化平台建设取得系列突出成绩
在恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病等重大疾病的诊断治疗中,分子影像技术具有不可替代的优势。分子影像技术是生命科学和临床医学最重要的一类工具,传统成像技术难以实现早期微小肿瘤成像,核医学分子影像可以达到无创精准个体化的诊疗。以PET/CT为代表性的新技术的出现为疾病诊疗提供了全新视野,如果把PE ...北京大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-20