C-核苷及其类似物是呋喃糖与碱基以C-C键相连的一类化合物,这类化合物具有很好的抗生物降解稳定性,通常具有抗菌,抗病毒,抗肿瘤等多种生物学活性。近年来这类化合物在药物化学、化学生物学以及合成生物学中呈现出很高的潜在应用价值。例如苯甲酰胺核苷,作为一种天然烟酰胺核苷的C-核苷类似物,可以通过抑制肌苷5'-单磷酸脱氢酶(IMPDH)发挥抗肿瘤活性。然而,现有的C-芳基核苷类化合物的合成方法在原料获得,底物适用范围和立体选择性方面仍然有很大的局限性。
近期,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院李超实验室(www.lichaolab.com)开发了一种以稳定易得的1-乙酰呋喃糖和芳基碘化物为原料高效制备C-芳基核苷类似物的新方法。该方法以“Chemoselective and DiastereoselectiveSynthesis of C-Aryl-Nucleoside Analogues by Nickel-CatalyzedCross-Coupling of Furanosyl Acetates with Aryl Iodides”为标题发表在 Angew.Chem. Int. Ed.上。这个金属镍催化的亲电交叉偶联反应具有反应条件温和、底物范围广、b选择性好、官能团兼容性强等优点。
值得注意的是,此方法对芳基碘化物具有独特的化学选择性,这也使得这种方法可以用于有效地制备适用于多种后期官能团转化的碳-溴代芳基-呋喃糖。例如,作者以克级规模合成了C-芳基溴-呋喃糖苷13,并在此基础上进行了一系列官能团化的反应,包括Buchwald-Hartwig胺化、Suzuki-Miyaura偶联、Sonogashira偶联以及镍催化的酰化反应。这种化学选择性可以很好的拓展C-芳基核苷类似物的化学合成空间。
ADP-β-D-manno-heptose(ADP-Hep) 是一种天然产物,最初于20世纪80年代从一种革兰氏阴性菌中分离出来。在生源上,ADP-Hep 可以为革兰氏阴性菌细胞外壁中脂多糖(LPS)的合成提供庚糖前体。2018年,北京生命科学研究所邵峰课题组发现宿主细胞质内的激酶ALPK1(alpha-kinase 1)可以特异性识别ADP-Hep,进而激活NF-κB通路介导的天然免疫反应(Nature, 2018, 561, 122)。并且发现ADP-Hep具有自主进入哺乳动物细胞的能力,这也为开发新的免疫调节剂提供了新的概念和方法。李超课题组在ALPK1 N-端结构域和ADP-Hep共晶结构的基础之上设计了一种新型ADP-Hep的C-核苷酸类似物BRDP-Hep。
Structure-baseddesign
之后,李超课题组利用上述开发的C-核苷类似物的合成方法成功合成了BRDP-Hep。值得注意的是,荧光素酶报告质粒系统和凝胶电泳实验表明,BRDP-Hep显示出比ADP-Hep更强的生物活性,激活NF-κB和磷酸化TIFA的能力明显增强。
该项目由李超实验室的2019级TIMBR项目博士研究生李玉玺,技术员王正,李路洋,以及邵峰实验室博士研究生田笑影共同完成。李超博士为本文的通讯作者。该研究受北京市科委生命科学前沿创新培育项目、清华大学以及科技部资助,在北京生命科学研究所完成。
论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202110391
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Angew. Chem.| 李超课题组开发了一种C-芳基核苷的化学选择性和非对映选择性合成方法
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