成体干细胞在体内的长期维持依赖于其周围的微环境（niche）, 构成微环境的细胞及基质成份为干细胞的自我更新提供了必需的信号因子等物质。这种干细胞的微环境调控模式在二十多年前首次在果蝇生殖干细胞的研究中得到了证实，随后在其他类型成体干细胞的研究也得到了广泛的验证。类似的，干细胞的分化同样需要微环境的调控，但目前对于这一过程的研究相对比较匮乏。
在果蝇的卵巢中，生殖干细胞经过一次有丝分裂生成一个包囊细胞（cystoblast），包囊细胞再经过4次不完全分裂依次形成二细胞、四细胞、八细胞和十六细胞的细胞囊。在这一过程中，各个阶段的细胞囊都被一类名为护卫细胞（escort cell）的体细胞所围绕，而最后形成的十六细胞的细胞囊中，相连的16个细胞中会有一个被选定为卵细胞。随后，这个十六细胞的细胞囊将被一层滤泡细胞（follicle cell， FC）所包裹从而形成卵泡室（egg chamber），并最终逐渐发育成一个成熟的卵。生殖细胞的早期分化依赖护卫细胞，但护卫细胞如何协助生殖细胞的分化目前尚不清楚。另外，整个护卫细胞群体通常被认为是均一的，但也有研究提示其异质性的存在。
近日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院袭荣文实验室在《Current Biology》杂志在线发表了题为“A progressive somatic cell niche regulates germline cyst differentiation in the Drosophila ovary”的研究论文，该论文报道了护卫细胞组成了一种渐进性的微环境并调控果蝇卵巢中生殖干细胞逐步分化的过程。
研究人员通过对护卫细胞的单细胞分析和细胞区间分布的鉴定，发现护卫细胞主要由两个细胞亚群组成：前部护卫细胞（anterior escort cell，aEC）和后部护卫细胞（posterior escort cell，pEC）。aEC围绕在包囊细胞、二细胞和四细胞的细胞囊的周围，而pEC围绕在八细胞和十六细胞的细胞囊的周围。进一步的基因表达分析和遗传实验发现，aEC, pEC及FC三个细胞群体在功能上呈现出明显的渐进性特征，而pEC呈现出介于aEC和FC之间的过渡细胞群体的状态。在功能方面，aEC特异性表达蜕皮激素（ecdysone），所产生蜕皮激素作用于两处：一是生殖系细胞，直接促进其分裂和发育；二是作用于pEC，通过调节pEC细胞的粘附能力，间接引导护卫细胞将16-cell 细胞囊交接给FC。 另外，研究人员发现aEC和pEC的细胞命运并不依赖于所围绕的生殖细胞的发育阶段，而是由从FC扩散过来的JAK/STAT通路的活性梯度所决定。因此，通过细胞间的相互作用，aEC、pEC及FC三个细胞群体构成了一个渐进性的微环境，指导了生殖细胞从包囊细胞到16-cell细胞囊的形成，以及向FC呈递从而形成卵泡室的逐步分化过程。
综上所述，该研究发现了一个由渐进式微环境引导生殖细胞逐步分化的调控模式，而这种渐进式微环境可以通过信号介导的细胞之间的相互作用来实现。该研究提出了细胞分化过程中一个新的微环境调控模式，为理解哺乳动物生殖细胞和其它类型的干细胞的分化调节机制提供了新的思路。
该研究的主要作者有PTN项目博士生石静远，博士后金真和PTN项目博士生于雅馨。论文其他作者包括张永超，杨斧博士，及核酸测序中心的黄焕伟和蔡涛博士，袭荣文博士为论文的通讯作者。该研究由国家重点研发计划和北京市科委资助，在北京生命科学研究所完成。
论文链接：
https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(20)31766-8