北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王晓东实验室博士后李典镕于2015年发现人体内包括雌激素（E2）在内的一类小分子能够诱导多种癌细胞凋亡。博士后艾有为通过全基因组CRISPR-Cas9筛选发现E2诱导的细胞凋亡依赖于PDE3A/SLFN12的表达，并且发现E2通过直接结合PDE3A来诱导PDE3A-SLFN12相互作用。随后李典镕、陈洁等揭示PDE3A-SLFN12诱导细胞凋亡的机理（Molecular Cell,2019,1103）。
艾有为在齐湘兵实验室协助下进行雌激素分子探针构建的过程中，获知一类乌檀属吲哚生物碱小分子也能诱导癌细胞死亡。为了探索这些小分子化合物诱导细胞死亡的机理，艾有为博士与齐湘兵实验室，华东师范大学高栓虎实验室合作对这一类化合物进行了构效关系优化。最后发现其中的Nauclefine小分子诱导细胞凋亡只需要5.8nM，并揭示了Nauclefine介导细胞凋亡的生化机理。作者近期在Nature Communications发表题为Analkaloid initiates phosphodiesterase 3A–schlafen 12 dependentapoptosis without affecting the phosphodiesterase activity的研究。
PDE3家族包含PDE3A和PDE3B两个成员。PDE3A主要在心脏，平滑肌，血小板，卵巢等脏器中表达。PDE3A缺失的小鼠能正常存活，也能排出正常数目的卵细胞，但是卵细胞由于不能完成减数分裂，停留在生发泡期，导致雌性不育。
虽然PDE3抑制剂能够用于多种疾病的改善，但是长期抑制PDE3的活性被证明可能会引起心脏病人猝死，影响女性卵细胞成熟等风险。现今几乎所有的PDE抑制剂都用于抑制催化活性域中的cAMP/cGMP结合位点，但是由于PDE蛋白家族成员酶活性功能域的高度同源性，导致抑制剂选择性差，造成早期PDE抑制剂研究并不顺利，甚至带来多重副作用。
本研究在发现乌檀属吲哚生物碱Nauclefine能在低浓度诱导癌细胞凋亡基础上，开展了详细的针对Nauclefine介导细胞凋亡的生化机理研究。
首先通过对靶点已知的小分子库进行筛选，作者发现多个PDE3抑制剂能够完全抑制Nauclefine诱导的细胞凋亡，提示PDE3蛋白可能参与Nauclefine诱导的细胞凋亡过程。通过遗传学敲除PDE3A或者其结合蛋白SLFN12的细胞，作者发现Nauclefine与上述报道的E2一样，通过PDE3A-SLFN12依赖的方式诱导细胞凋亡，并且在小鼠成瘤模型中抑制了肿瘤的生长。
通过pulldown结合LC-MS/MS质谱鉴定的方法，本研究验证了Nauclefine与PDE3A的结合，但是与已知的PDE3A酶活性抑制剂DNMDP结合模式并不完全一样。于是作者探索了Nauclefine能否抑制PDE3A的磷酸二酯酶活性。体外酶活性实验结果表明Nauclefine并不能抑制PDE3A对cAMP的水解，表明本研究发现一个全新的小分子化合物，能够结合PDE3A，诱导PDE3A-SLFN12的结合，但是并不抑制PDE3A的酶活性。
先前的研究表明发展小分子化合物诱导PDE3A与SLFN12相互作用成为一种新型的抗癌治疗方式。PDE3A与SLFN12的高表达是筛选有潜力用此方式进行治疗的癌症病人的分子标志物。但是PDE抑制剂特异性差，并且长期抑制PDE3的酶活性可能会带来心脏病人猝死，抑制女性生育，降低血小板数目等副作用的风险。
本研究发现Nauclefine代表一类全新作用机理的小分子化合物，这类小分子不抑制PDE3酶活性、但是诱导PDE3A与SLFN12相互作用、进而引起癌细胞凋亡。以Nauclefine为代表的小分子具有用于癌症治疗的潜力，并且能避免由于抑制PDE酶活性带来的多重副作用。