诸如常染色体显性色素性视网膜炎（adRP）等多种神经退行性疾病是膜蛋白的错误折叠并在内质网滞留引发内质网应激(ER stress)导致的。通过ERAD对错误折叠的蛋白质降解，可以有效地减少蛋白质的积累及其引发的内质网应激，从而起到关键的保护作用。本文作者通过在果蝇感光神经元中表达一种错误折叠并在内质网积累的视紫红质突变体（Rh1G69D）建立了显性色素性视网膜炎的动物模型，并通过全基因组功能增益筛选这种视网膜细胞死亡的抑制因子。作者鉴定到了两种高度同源的内质网E3泛素连接酶，命名为SORDD1（Suppression Of Retinal Degeneration Disease 1 upon overexpression）和SORDD2，SORDD1/2的表达有效抑制表达Rh1G69D引发的视网膜细胞死亡。生化实验证明SORDD1/2催化泛素链转移到错误折叠的Rh1上，促进Rh1突变体蛋白的降解，从而抑制其造成的感光神经元异常。随后通过全基因组RNAi筛选鉴定了多个SORDD1介导的Rh1G69D降解的必需因子，揭示了VCP复合物和蛋白酶体在SORDD1/2下游发挥作用。此外，SORDD1/2对底物的降解，而不依赖于经典的HRD1/HRD3复合物（经典ERAD通路中E3泛素连接酶和逆向易位通道）。进一步的研究表明sorrd1/2和hrd1的双突变导致光感受器神经元的功能障碍和退行性死亡而单突变体表现正常，这些结果揭示SORDD1/2和HRD1独立降解错误折叠的视紫红质并共同维持感光细胞的功能和完整性。SORDD1/2的人类同源基因RNF185也可以抑制了Rh1G69D介导的视网膜病变。这些发现鉴定了一种与HRD1平行的ERAD途径，对SORDD1/2的同源基因RNF185的调节可能成为治疗色素性视网膜炎有效手段。
我所的中国农业大学博士生徐佳伟为本文的第一作者，赵海芳博士和王涛博士为共同作者。该研究由国家自然科学基金委员会，科技部和北京市科委资助，在北京生命科学研究所完成。
