黄开平^1,2, 王荣芬³, 刘云昇⁴
1. 重庆医科大学附属儿童医院 放射科, 重庆 400014;
2. 儿童发育疾病研究教育部重点实验室, 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心, 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地, 儿科学重庆市重点实验室, 重庆 400014;
3. 重庆市骨科医院 放射科, 重庆 400010;
4. 重庆市垫江中医院 放射科, 重庆 408300
2019-10-14 收稿, 2019-12-30 录用
基金项目: 重庆市基础与前沿研究计划项目（Y2016023222）资助
^*通讯作者: 黄开平

摘要: 本文探讨了静息态功能磁共振成像（rfMRI）在首发原发性癫痫患者治疗效果评价中的应用。选取在2017年8月~2018年8月期间来我院诊治的首发原发性癫痫患者62例（观察组）和同期的健康志愿者（对照组）62例进行研究。两组受试者均进行rfMRI检查，观察组患者在进行为期3个月的药物治疗后再次行rfMRI检查。之后计算每例受试者的全脑比率低频振幅（fALFF）值，同时将观察组治疗前后的数据分别与对照组进行比较。结果显示，在治疗前，观察组患者的双侧丘脑、双侧后扣带回、左侧角会及左侧顶下小叶的fALFF值显著高于对照组（P < 0.05）；观察组的双侧前额叶及双侧前扣带回的fALFF值显著低于对照组（P < 0.05）。在治疗后，与对照组相比，观察组双侧丘脑的异常激活脑区消失，双侧后扣带回、左侧角回的异常激活脑区的范围减少，然而左侧顶下小叶激活脑区的范围变大（P < 0.05）；观察组在治疗后，双侧额叶、双侧楔前叶及左侧楔叶的fALFF值显著高于对照组（P < 0.05）。由此可知，rfMRI结合fALFF可以有效观察首发原发性癫痫患者在治疗前后的脑功能变化情况，同时也为临床药物治疗癫痫的疗效评估提供了参考。
关键词: 静息态功能磁共振成像原发性癫痫治疗效果
Application of rfMRI in the Evaluation of Treatment Effect in Patients with Primary Epilepsy
HUANG Kaiping^1,2, WANG Rongfen³, LIU Yunsheng⁴
1. Department of Radiology, Children's Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, P. R China;
2. The Ministry of Education Key laboratory of Child Development Disease Research, National Clinical Research Center for Child Health and Disorders, China International Science and Technology Cooperation Base of Child development and Critical Disorders, Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014, P. R China;
3. Department of Radiology, Chongqing Orthopaedic Hospital, Chongqing 400010, P. R China;
4. Department of Radiology, Dianjiang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing 408300, P. R China

Abstract: In this paper, we investigated the application of resting-state functional magnetic resonance imaging(rfMRI) in the evaluation of the therapeutic effect of first-episode primary epilepsy patients. A total of 62 patients with primary epilepsy (observation group) and 62 healthy volunteers (control group) who came to our hospital from August 2017 to August 2018 were enrolled. The two groups were subjected to rfMRI examination, and the observation group patients were again subjected to rfMRI examination after a 3-month medical treatment. The whole brain ratio low frequency amplitude (fALFF) value of each subject was calculated, and the data of the observation group before and after treatment were compared with the control group. Before treatment, the fALFF values of bilateral thalamus, bilateral posterior cingulate gyrus, left anterior horn and left anterior lobule were significantly higher in the observation group than in the control group (P < 0.05); the fALFF values of bilateral prefrontal lobe and bilateral anterior cingulate gyrus in the observation group were significantly lower than those in the control group (P < 0.05). After treatment, the abnormal activation of the bilateral thalamus areas in the observation group disappeared compared with the control group, and the range of abnormal activation of the bilateral posterior cingulate gyrus and left anterior gyrus in the observation group was reduced. However, the range of left parietal lobe activation brain area became larger (P < 0.05). The fALFF values of the bilateral frontal lobe, bilateral anterior wedge and left wedge were significantly higher in the observation group than those in control group (P < 0.05). The application of rfMRI combined with fALFF can effectively observe the changes of brain function in patients with primary epilepsy before and after treatment, and also provide a reference for the evaluation of clinical drug treatment for epilepsy.
Key words: resting-state functional magnetic resonance imaging(rfMRI)primary epilepsytherapeutic effect
癫痫是大脑神经元细胞异常放电引起的短暂发作性大脑功能失调的慢性疾病，该病具有明显的突发性和反复性特征^[1]。按照发病原因可分为原发性癫痫和继发性癫痫。其中原发性癫痫在临床上一般表现为简单性失神、失神伴失张力成分、失神伴轻微阵挛性成分、失神伴强直成分。在临床上普遍认为原发性癫痫的发病可能与遗传因素、大脑中某些神经细胞发育异常、细胞外电解质失衡及免疫功能缺陷有关^[2]。由于该病的发病机制复杂及临床症状表现多样化，因此，临床上针对此疾病主要采取药物治疗。近年来，随着磁共振成像技术的进一步深入发展，临床对癫痫的研究不再只关注形态学的应用研究，而已经深入到脑功能成像等领域^[3]。静息态功能磁共振成像(resting-state functional MRI, rfMRI)是受试者在清醒时躺在此功能扫描仪中，在全身放松及不做任何任务或系统思考的状态下进行扫描。rfMRI可以评估药物的疗效及神经系统的病变发展情况，同时可以为新型药物的研发提供相关的影像学资料。比率低频振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuatioan, fALFF)是一种在低频振幅的基础上发展的一种静息态数据驱动分析方法。有文献显示，全脑比率低频振幅直接反映了脑神经自发活动的增减^[4]，而神经元放电同步性增高是癫痫的电生理特征表现之一。目前，运用rfMRI检测原发性癫痫治疗前后的脑神经网络异常的对比研究报道极少。基于此，本研究探讨了rfMRI在首发原发性癫痫患者治疗效果评估中的应用。
1 资料与方法1.1 一般资料选取在2017年8月~2018年8月期间来我院诊治的首发原发性癫痫患者62例和同期健康志愿者62例进行研究。纳入标准：(1)患者符合2010年国际抗癫痫联盟及国际癫痫局制定的癫痫发作和癫痫综合征诊断指南中的原发性癫痫的诊断标准^[5]，并结合既往个人史、家族史及脑电图确诊；(2)患者为首次发病；(3)对照组志愿者无癫痫病史及家族史。排除标准：(1)患有中枢神经系统病变、颅脑创伤及出血或遗传代谢性疾病引起的继发性癫痫等疾病；(2)患有严重传染性疾病；(3)近期接受过免疫抑制剂及激素治疗患者；(4)治疗依从性差者。
将首发原发性癫痫患者作为观察组，健康志愿者作为对照组。其中观察组男34例、女28例；年龄8~15岁，平均年龄(12.24±3.32)岁，受教育年限2~9年，平均(6.28±2.38)年；右利手62例。对照组男32例、女30例；年龄7~17岁，平均年龄(12.17±3.14)岁，受教育年限1~11年，平均(6.43±2.46)年；右利手62例。两组患者在上述基本资料上差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 研究方法两组受试者均进行rfMRI检查，观察组患者在进行为期3个月的卡马西平(北京诺华制药有限公司, 国药准字H11022279)治疗后再次进行rfMRI检查。采用GE Discovery750 3.0T磁共振扫描仪对两组受试者进行扫描。受试者平躺在检查床上，并佩戴防噪音耳机，保持安静清醒、闭眼及头部固定，尽量不思考任何问题，等到受试者适应了扫描环境后开始进行扫描。对常规横轴面T1WI和T2WI进行扫描，其中T2WI扫描参数：TR 6280 ms，TE 104 ms，层厚5 mm，间隔1.5 mm。T1WI扫描参数：反转恢复序列T1WI，TR 2825 ms，TE 24 ms，层厚5 mm, 间隔1.5 mm。T1-3D BRAVO序列，TR 7.8 ms，TE 3.0 ms，层厚1 mm，间隔0，激励次数0.5，层数176。静息态血氧水平依赖成像采用GRE-EPI序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，层厚4 mm，间隔0 mm，层数38，采集时间点256个，38912帧图像。
1.3 观察指标本研究的原始数据采用北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室基于METLAB平台研发的DPARSFA软件进行预处理，校正的内容包括时间、头动、空间标准化、平滑、去线性飘逸和去除协变量等，之后计算出fALFF值。记录观察组患者治疗前后在rfMRI的不同脑区的fALFF值变化及对照组志愿者的fALFF值。
1.4 统计学分析使用北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室开发的REST软件，采用两样本t检验对患者治疗前后rALFF值与对照组进行比较，结果叠加在标准avg152T1像进行显示，取阈值P=0.001(未校正)，经过Alphasim校正，去除少于25个体素的区域(校正后P < 0.001)，得到两组受试者的fALFF统计差异脑图。
2 结果2.1 治疗前fALFF值变化的脑区在治疗前，观察组患者的双侧丘脑、双侧后扣带回、左侧角回及左侧顶下小叶的fALFF值显著高于对照组(P < 0.05)；观察组的双侧前额叶及双侧前扣带回的fALFF值显著低于对照组(P < 0.05)。详情见表 1及表 2。图 1为原发性癫痫患者在治疗前的典型rfMRI成像。
表1

表 1 观察组在治疗前与对照组相比fALFF值增高的脑区 脑区位置 MINI坐标(X，Y，Z) 体素数 t P 右侧丘脑 15，-27，13 45 4.335 < 0.001 左侧丘脑 -15，-9，12 86 4.887 < 0.001 右侧后扣带回 15，-60，15 54 3.580 < 0.001 左侧后扣带回 -15，-57，24 84 4.286 < 0.001 左侧角回 -42，-62，20 91 4.621 < 0.001 左侧顶下小叶 -36，-52，47 79 3.260 < 0.001

表 1 观察组在治疗前与对照组相比fALFF值增高的脑区

表2

表 2 观察组在治疗前与对照组相比fALFF值降低的脑区 脑区位置 MINI坐标(X，Y，Z) 体素数 t P 左侧内侧前额叶 -12，66，26 25 -3.598 < 0.001 右侧内侧前额叶 3，60，18 31 -3.451 < 0.001 左侧前扣带回 -7，26，24 39 -2.443 < 0.001 右侧前扣带回 10，12，37 30 -3.152 < 0.001

表 2 观察组在治疗前与对照组相比fALFF值降低的脑区

图 1

图 1 原发性癫痫患者在治疗前的典型rfMRI成像(R：右侧；L：左侧)与对照组比较，fALFF值升高的脑区(暖色)，主要位于双侧后扣带回、左侧角回及左侧顶下小叶；fALFF值降低的脑区(冷色)主要位于双侧前额叶及双侧前扣带回

2.2 治疗后fALFF值增高的脑区由表 3数据结果可知，在治疗后，相比于对照组，观察组双侧丘脑的异常激活脑区消失，双侧后扣带回、左侧角回的异常激活脑区范围减小，然而左侧顶下小叶激活脑区的范围变大(P < 0.05)；观察组在治疗后双侧额叶、双侧楔前叶及左侧楔叶的fALFF值显著高于对照组(P < 0.05)。具体图像见图 2。
表3

表 3 观察组在治疗后相对于对照组的fALFF值增高的脑区 脑区位置 MINI坐标(X，Y，Z) 体素数 t P 左侧角回 -54，45，37 28 3.495 0.002 左侧顶下小叶 -36，-57，51 199 4.748 < 0.001 右侧后扣带回 13，-55，10 30 3.231 0.003 左侧后扣带回 -14，-58，23 26 3.920 < 0.001 左侧额叶 -47，46，-12 109 5.563 < 0.001 右侧额叶 31，53，-16 61 5.143 < 0.001 左侧楔前叶 -15，-76，11 75 2.764 < 0.001 右侧楔前叶 10，-67，17 25 3.764 < 0.001 左侧楔叶 -2，-93，22 88 4.521 < 0.001

表 3 观察组在治疗后相对于对照组的fALFF值增高的脑区

图 2

图 2 与对照组比较，原发性癫痫患者在治疗后fALFF值升高的脑区(R：右侧；L：左侧)见图中暖色区域，主要位于左侧角回、左侧顶下小叶、双侧后扣带回、双侧额叶、双侧楔前叶及左侧楔叶

3 讨论大脑在静息状态下会自发性地产生有规律的神经活动，且该神经活动普遍被认为与大脑的高级功能有关，而观察脑神经活动可在一定程度上研究脑功能的特点^[6]。rfMRI是观察自发脑神经活动的有效方式，目前已在多种疾病的诊断中开展应用。大多数的rfMRI都是采用功能连接的方法进行功能网络分析，而功能连接则显示了两个及以上脑区之间的神经活动的同步性，如果功能连接异常，则说明患者的脑功能网络出现了异常。在癫痫患者发病期间，病灶区及其周围脑组织产生癫痫样放电，同时这种放电现象会使大脑功能发生变化，引起缺省模式脑区负激活^[7]，从而导致血液中氧水平发生变化，同时也为rfMRI的应用提供了相应的条件。全脑低频振幅作为rfMRI常用的指标，主要反映了自发脑神经活动的震荡特点^[8]。而fALFF是在低频振幅的基础上发展的新型分析静息数据驱动分方法，其原理是将特定频率段(0.01~0.08 Hz)的低频振幅值与整个频率段的低频振幅相比，得出该频率段上每个体素的fALFF值^[9]。有研究表明相比于低频振幅法，rfMRI可以有效地降低大血管腔隙及脑室系统对检测结果的影响，显著提高自发性脑神经活动检测的敏感性和特异性，同时也可以清楚地反映大脑静息状态下默认功能网络^{[10, 11]}。
本研究中，观察组患者在治疗前的双侧丘脑、双侧后扣带回、左侧角回及左侧顶下小叶的fALFF值显著高于对照组；双侧前额叶及双侧前扣带回的fALFF值显著低于对照组，这与穆颖等^[12]研究结果一致。此结果提示：与对照组相比，fALFF值增高的脑区神经元自主活动加强，可能与癫痫样放电或播散有关，而fALFF值减小的脑区神经元自主活动减弱，可能是因为在癫痫样放电的情况下，患者的脑功能受到损伤^[13]。本研究中，观察组患者在治疗后，与对照组相比双侧丘脑的异常激活脑区消失，双侧后扣带回、左侧角回的异常激活脑区的范围减小，然而左侧顶下小叶激活脑区的范围变大。这是因为丘脑是人体中重要的感觉传导部位，其对癫痫性的活动有易化和扩散的作用，当癫痫发作时，丘脑表现为对部分性发作的影响^[14]。而后扣带回则主要在记忆的调节活动起重要作用，也是构成癫痫活动在脑内传播的重要环节之一，当癫痫发作时，后扣带回的代谢活动加强，会影响其正常功能^[15]。角回是人类视觉性语言中枢，当其受到损伤时，会引起癫痫患者认知语言功能障碍^[16]。经过治疗后，上述脑区的异常激活区域会发生逆转或处在转归中。在本研究中，观察组在治疗后双侧额叶、双侧楔前叶及左侧楔叶的fALFF值显著高于对照组，提示在治疗后部分区域仍在小范围有新的异常激活。而在治疗后左侧顶下小叶激活脑区的范围变大，这可能是因为癫痫发病时间过长，导致脑细胞由于缺氧发生了不可逆的损伤, 也可能与长期用药导致脑功能受到损伤有关。
综上，rfMRI结合fALFF应用可以有效观察首发原发性癫痫患者在治疗前后的脑功能变化情况，也可为临床药物治疗癫痫的疗效评估提供参考。

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