肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），又叫渐冻症、葛雷克氏症，是一种慢性的运动神经元退行性疾病，伴随着过早的运动神经元的退行性病变和死亡，最终在临床上表现为致死性的肌肉麻痹无力和萎缩。ALS确切的发病机制至今尚不清楚，包括SOD1在内的多个基因突变与ALS发生密切相关。ALS的一个突出病理特征是脊髓运动神经元和胶质细胞胞质中形成含有tau (FTLD-tau)、TDP43、FUS、RBM45的包涵体。其中TDP43、FUS、RBM45都是RNA结合蛋白。RNA结合蛋白（RNA binding proteins, RBPs）在DNA损伤应答中的功能和机制研究是一个全新的研究领域。
本项研究发现RBM45可以被招募到DNA损伤位点，并且RBM45在损伤位点的招募依赖于PAR化（Poly(ADP-ribosyl)ation）但不依赖于RNA。RBM45缺失会导致异常的DNA损伤应答信号，降低同源重组（Homologous Recombination, HR）和非同源末端连接（Non-Homologous End Joining, NHEJ）效率，使得细胞对于离子辐照的敏感性明显增加。RBM45可以与去乙酰化蛋白HDAC1竞争性地结合FUS，而这种竞争性结合精细地调控了HDAC1到损伤位点的招募。家族性ALS相关的FUS突变体（FUS-R521C）与RBM45的亲和性显著增加，导致了HDAC1到损伤位点的招募缺陷和NHEJ修复效率的下降。考虑到NHEJ是终末分化的神经元修复双链断裂的首要途径，所以FUS突变-RBM45异常互作引发的HDAC1招募缺陷可导致神经元DNA损伤的累积，最终导致神经元功能异常和退行性病变。本项研究成果首次揭示了ALS相关蛋白RBM45在DNA损伤应答中的重要作用，同时对于阐释ALS的致病机理也有重要的意义。
这项研究工作以“RBM45 competes with HDAC1 for binding to FUS in response to DNA damage”为题于2017年11月14日在Nucleic Acid Research在线发表。本文第一作者为博士研究生巩娟娟、博士研究生黄敏以及博士后王凤丽，通讯作者为唐铁山研究员和北京基因组研究所郭彩霞研究员。本项目得到了科技部和基金委的资助。（文章链接）
RBM45在正常情况(A)和ALS疾病时(B)参与DNA损伤应答过程的模式图
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