肿瘤转移是导致癌症相关死亡的主要原因。为了转移到身体其他部位，肿瘤细胞必须首先突破肿瘤外侧包裹的一层保护性屏障——基底膜（basement membrane）。基底膜是一层由蛋白和多糖构成的纤维状细胞外基质，广泛存在于各种组织或器官的外侧，起到维持组织形态、分隔不同组织的功能。肿瘤的外侧也同样有一层基底膜，一旦肿瘤细胞恶变，这层膜结构会被细胞突破并开始侵袭转移。因此，基底膜结构的完整性成为了临床上判断肿瘤是否发生恶变、转移的关键依据之一。然而，由于基底膜厚度不足1微米且与肿瘤细胞紧密连接，导致实验体系十分复杂，借助传统测量手段难以在原位表征肿瘤外侧基底膜的物理特性，长期以来无法了解其对肿瘤侵袭扩散的影响机制。


近日，北京师范大学系统科学学院李辉教授，与美国麻省理工学院的郭明教授和博士后韩玉龙，加州大学圣地亚哥分校的蔡盛强教授和博士生郑悦，通过实验与理论密切合作，首次揭示了基底膜的非线性硬化效应及其对肿瘤侵袭的约束作用。该工作以“Nonlinear elasticity of biological basement membrane revealed by rapid inflation and deflation”为题发表在2021年3月16日的美国科学院院刊PNAS。李辉、郭明和蔡盛强为共同通讯作者，李辉和郑悦为共同第一作者。北京师范大学系统科学学院为文章的第一完成单位。


文章发表后，美国科学促进会EurekAlert!、麻省理工学院MIT News及美国ScienceDaily等科学新闻网站以“Membrane around tumors may be key to preventing metastasis”为题进行了报道、转载，评价该工作开创了一种预防肿瘤转移的新途径 (open a new route toward preventing tumor metastasis)。


为了研究基底膜，研究团队提出一种原位测量基底膜物理特性的新型便捷方法。通过显微注射装置将玻璃微针插入肿瘤细胞球，在受控压力下向肿瘤注入PBS缓冲液，使基底膜从肿瘤细胞上脱离并像气球一样膨胀，当关闭压力后，基底膜逐渐收缩恢复至初始状态，然后由上述基底膜的应力应变动态过程可直接确定它的弹性和渗透性。研究发现，基底膜尽管表现出类似气球的弹性行为，其物理特性却截然不同。对于线性弹性材料制作的气球，其固有的弹性模量不会随着形变而改变，但是球壁却随着膨胀逐渐变薄，发生软化。特别是当气球膨胀超38％后，只需保持压力，气球便迅速膨胀直至破裂，该现象称之为snap-throughinstability。与此不同的是，基底膜随着膨胀不会变软，反而产生了显著的非线性硬化效应，施加的压力随着基底膜的膨胀需要不断增大，这种应变硬化的特性可以在物理上约束肿瘤的增殖和侵袭行为。


该研究揭示的肿瘤外侧基底膜的非线性硬化特性，有助于理解体内肿瘤生长和侵袭的物理环境约束机制，为发展抑制和治疗癌症的新策略提供了基础理论支撑。未来或可通过新材料或药物进一步增强基底膜的硬化效应并增加其韧性，以阻止肿瘤细胞突破，遏制肿瘤转移，得到了国家自然科学基金的支持（11874415，12074043）。

快速“膨胀-收缩”原位测量基底膜物理特性的方法


文章链接：https://www.pnas.org/content/118/11/e2022422118