由质膜上的Orai蛋白与内质网膜上的STIM蛋白共同介导的钙释放激活的钙（Ca2+ release-activated Ca2+ , CRAC）信号参与调控基因表达、生长增殖以及衰老死亡等众多生物学过程，是动物细胞中普遍存在的一种重要钙信号产生机制。CRAC功能失调与许多疾病，特别是免疫及包括阿尔兹海默症在内的神经退行性疾病等，密切相关。因而开发能操纵CRAC信号的工具具有非常重要的科学和医学意义。光遗传学技术具有时空特异性高、可逆性强及毒副作用小等优点，是操纵钙信号的新兴方式。但目前的光遗传学钙工具存在着钙选择性低、非特异性靶点多、易产生副反应等缺点，在实际应用中的局限较大。为此，研究团队将LOV2光控元件插入突变的Orai1蛋白的loop区，首次获得了一种单元件的光控钙通道：LOCa3。该工具可被蓝光可逆激活，介导钙内流（图1A-1B）。LOCa3是光遗传领域首个四次跨膜的光激活通道，它还保留了Orai1通道的高度钙选择性。 团队利用LOCa3在细胞及在体水平上实现了对钙信号的光开关。
团队进一步在细胞及动物模型水平上展示了光开关的LOCa3对CRAC相关疾病的治疗作用。细胞水平上，LOCa3能够有效抑制癌化造血干细胞的异常自我更新，精准调控靶基因表达以及细胞自噬。在体水平上，表达LOCa3的阿尔兹海默症（AD）果蝇，被蓝光照射后其减弱的攀爬能力等AD表型得到了显著增强（图1C-1D）。以上结果均体现了LOCa3在生物工程及生物医学中的潜在应用价值。
LOCa3的光开关反应及在体应用。（A）设计示意图，（B）可逆光控钙信号，（C）AD-LOCa3果蝇设计示意图，（D）蓝光照射对AD果蝇攀爬能力的影响。
本研究受到国家自然基金委面上及重大研究计划项目（91954205，31671492），以及科技部重大研发计划课题（2019YFA0802104）的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-20425-4
