近日,国际著名杂志NatureCommunication在线发表了浙江大学药学院陈忠教授课题组题为“A disinhibitory nigra-parafascicular pathway amplifies seizure in temporal lobe epilepsy”的研究成果。该研究首次揭示阐明了黑质网状核GABA能神经元在颞叶癫痫发作中异常放电扩散的作用及机制。
癫痫是一种常见的中枢神经系统疾病,主要临床表现为伴有脑内异常同步化放电引起的反复不自主发作。癫痫发病机制复杂尚未完全阐明,传统观点认为癫痫发作是由脑内“兴奋抑制失衡”所导致。基于此理论,尽管多年来针对离子通道和促GABA能神经元功能等主要靶点的抗癫痫药物不断被发明及应用,但是依然有大约30%的癫痫患者产生耐药。颞叶癫痫是最常见的难治性癫痫类型,其中以海马为常见病灶的颞叶癫痫患者中高达75%最终会发展为难治性癫痫。癫痫的形成逐渐被认为是一种环路水平的病理变化,不仅仅局限于癫痫灶点及其附近区域,边缘脑区也参与了全脑网络异常的复杂性现象。因此解析脑内癫痫相关神经环路并以此研发新的治疗策略和药物靶点是目前癫痫研究的热点。
陈忠教授课题组常年致力于慢性脑病的发病机制及药物靶点发现研究,其中癫痫发病机制的研究是课题组重要的研究方向。课题组近年来在Neuron、AnnalsofNeurology、BiologicalPsychiatry、EBioMedicine、NeurobiologyofDisease等国际著名期刊发表多项原创性工作,受到国内外****的关注。该研究在前期工作的基础上聚焦于黑质网状部(substantia nigra pars reticulata, SNr)在颞叶癫痫中作用。SNr位于中脑部位,其主要特征是抑制性GABA神经元富集,其参与调控癫痫形成的相关的神经环路及其机制仍然不清楚。本研究利用小鼠颞叶癫痫模型,结合在体神经元记录、钙信号光纤记录,光遗传学调控,以及离体电生理和逆向跨单突触病毒追踪等多种实验手段,揭示了SNr的GABA能神经元在颞叶癫痫中的作用及机制。
首先,研究人员使用在体神经元放电记录和钙信号光纤记录的方式,发现颞叶癫痫发作时SNr的GABA能神经元被激活,且随着癫痫发展进程逐渐增强。进一步用光遗传学手段选择性地激活SNr的GABA能神经元或主要的小清白蛋白(PV)亚型的GABA能神经元发现可以加速颞叶癫痫的发作扩散过程。意外的是,激活了抑制性的GABA能神经元反而产生了促进癫痫发作的作用。而选择性地抑制SNr的PV神经元,发现可以减缓颞叶癫痫的发作扩散进程。同时,研究人员也使用药理遗传学手段验证SNr的PV神经元在海人藻酸诱发的慢性颞叶癫痫中也具有类似的作用。进一步通过病毒示踪以及环路的调控发现,SNr到丘脑束旁核(parafascicular nucleus,PF)神经环路参与调节颞叶癫痫的形成。同时,在体/离体电生理技术以及逆向跨单突触病毒结构追踪的方式表明SNr的PV神经元可以直接投射到PF的GABA能神经元对其功能调控。有意思的是,PF长期被认为是一个谷氨酸能神经核团,本研究是首次揭示了PF中GABA能神经元的存在以及功能。进一步的研究发现PF的GABA能神经元是中间神经元,主要位于PF的后端,其通过抑制PF长投射的谷氨酸能神经元参与颞叶癫痫发作。
综上,此研究首次揭示了SNr到PF的“PV-GABA能的去抑制神经环路”参与了调控颞叶癫痫的发作扩散过程,选择性失活这条通路可以发挥显著的抗癫痫作用。这些发现补充了现有的癫痫发生是由于“兴奋-抑制失衡”传统理论,也为目前促GABA功能的抗癫痫药物产生耐药甚至加重癫痫进一步提供了新的解释,有望为临床精准治疗颞叶癫痫提供新的治疗策略和药物靶点。
本研究中,陈彬博士,博士后徐层林,汪仪特聘研究员,林文凯博士为本文共同第一作者,陈忠教授和汪仪特聘研究员为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金重点项目、面上项目等项目的资助。
全文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-14648-8
删除或更新信息,请邮件至freekaoyan#163.com(#换成@)
药学院陈忠教授课题组在Nature Communication发文解析颞叶癫痫发作中异常放电扩散的新机制
本站小编 Free考研考试/2021-04-05
相关话题/药物 神经 遗传学 病毒 癫痫
周民团队《Biomaterials》发文:可规模化生产低毒氧化铪纳米药物用于增强肿瘤放射治疗
2019年10月11日,浙江大学医学院转化医学研究院周民研究员团队在生物材料领域顶级期刊《Biomaterials》(IF=10.273)在线发表题为“Gram-scalesynthesisofhighlybiocompatibleandintravenousinjectablehafniumoxi ...浙江大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-04-05药学院陈忠教授课题组在Annals of Neurology发文揭示颞叶癫痫耐药形成的关键“门控”
癫痫是常见的神经系统疾病,其特征是反复突发性的癫痫发作。服用抗癫痫药来控制癫痫发作是治疗癫痫的常规手段,但仍有超过三分之一的癫痫患者会对抗癫痫药产生耐受,成为耐药性癫痫,又称难治性癫痫。在发作起源于颞叶区的颞叶癫痫患者中,耐药率甚至高达75%。一旦患者罹患难治性癫痫,对其治疗就会变得非常棘手,并且会 ...浙江大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-04-05罗巍团队解密罕见癫痫遗传病的特殊结构致病突变
6月23日,浙江大学医学院附属第二医院神经内科罗巍团队在临床神经病学及神经科学权威期刊《BRAIN》在线发表关于家族性皮质肌阵挛性震颤癫痫(FamilialCorticalMyoclonicTremorwithEpilepsy,FCMTE)致病基因鉴定的研究,文章题目为“Intronicpentan ...浙江大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-04-05佟超实验室发表研究论文揭示线粒体蛋白转运系统调控神经系统稳态的分子机制
2018年6月18日,生命科学研究院佟超实验室在国际著名期刊Autophagy杂志上在线发表题为“Mitochondrialproteinimportregulatescytosolicproteinhomeostasisandneuronalintegrity”的研究论文。线粒体是细胞内ATP合成 ...浙江大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-04-05邹炜研究员课题组在Developmental Cell发表论文揭示神经元树突发育新机制
动物体内神经环路的形成依赖于神经元树突高度分支化的形态。近年来,很多实验室利用秀丽线虫、果蝇、斑马鱼和小鼠等模式动物发现神经元树突分支的形成取决于多种分子机制。这些机制包括神经元胞内的转录因子调控、膜泡运输和细胞骨架的形变,以及神经元胞外的分泌蛋白和跨膜粘附蛋白组成的配体-受体的相互作用。然而,在促 ...浙江大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-04-05浙江大学与墨尔本大学联合转化神经科学研究中心在澳洲正式成立
4月16日,浙江大学医学院代表团访问澳大利亚墨尔本大学医学院。代表团成员包括浙江大学医学院副院长徐骁,医药学部副主任陈忠、教学办主任徐凌霄、附属第二医院神经内科副主任楼敏、神经科学研究中心教授斯科和国际交流与合作办副主任陈静。双方就成立联合转化神经科学研究中心下一步工作规划、医学生(五年制和八年制等 ...浙江大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-04-05学科交叉、协同创新,八年制医学生展示抗肝癌纳米药物构建新思路
2018年1月,国际材料化学知名期刊《美国化学学会·应用材料与界面》(ACSAppliedMaterials&Interfaces)杂志(2016-2017影响因子7.504)上在线刊登了名为《EnhancingtheEfficacyandSafetyofDoxorubicinagainstHepa ...浙江大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-04-05【药学院】明德弘药论坛(第204期):中科院上海药物所黄河研究员学术报告
题目:蛋白β-羟基丁酰化关键调控因子鉴定报告人:黄河研究员(中科院上海药物所)时间:1月21日(周四)10:00地点:药学院225会议室(腾讯会议ID:912525018)主持人:钱玲慧研究员 ...浙江大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-04-05【药学院】明德弘药论坛(第201期):中科院上海药物所柳红研究员学术报告
题目:从天然药物到创新药物研发报告人:柳红研究员(中科院上海药物所)时间:12月30日(周三)上午8:00地点:西1教学楼215教室主持人:崔孙良教授 ...浙江大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-04-05【双脑中心大讲堂】发展新型遗传编码探针,窥视大脑神经调控变化——李毓龙教授
浙江大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-04-05