微生物天然产物是人类新药发现的重要源泉，而人类对新颖活性先导化合物的需求一直如饥似渴。尽管该领域的研究一度因为高度重复发现而陷入困境，但随着微生物基因组测序的普遍，人们发现微生物中存在海量的沉默基因簇未被开发，新药挖掘的潜力巨大。其中，黏细菌是公认的一类次生代谢产物丰富的微生物种群。然而，由于黏细菌生长慢、难培养、资源难以获得等特点，我国在黏细菌天然产物领域的研究十分滞后。
该工作报道了一类具有心血管活性的天然的异噁唑-苯并咪唑先导化合物黏菌唑（myxadazole），揭示了其脂肪酸链是由一条非典型的PKS/NRPS基因簇所编码，N-核糖醇基-5,6-二甲基苯并咪唑则来自维生素B12代谢途径，推测该化学骨架由“碳-氮”交叉耦合形式构建而成。在斑马鱼活性测试模型中，黏菌唑显示出良好的促血管生成和抗血栓的效能。
通过基因组学、基因插入突变、质谱分子网络、同位素标记和前体饲喂等手段证明黏菌唑的脂肪酸链是由一条非典型的PKS/NRPS基因簇所编码，而N-核糖醇基-5,6-二甲基苯并咪唑则来自维生素B12代谢途径。作者推测这两条完全不同的生物合成途径是通过一个“碳-氮”交叉耦合而构建出黏菌唑的新奇化学骨架。尽管人们已经熟知微生物中普遍存在不同生物合成途径的杂合，如聚酮-非核糖体多肽（PKS/NRPS）、聚酮-萜（PKS/terpene）等，黏菌唑的生物合成途径中所涉及的杂化方式是前所未有的。可以想象，微生物中潜藏了更多未被人知的杂化途径所造就的“未知的未知物（unknown unknowns）”。
文章中最后指出，尽管当今基因组挖掘途径已成为微生物天然产物领域的一种重要手段，然而该方法目前仍然难以驾驭微生物中“多条基因簇相互交流”的情况，仍需开发多样化的有效工具，以最大限度挖掘微生物天然产物“暗物质”，造福人类。
上述工作得到了国家重点研发计划（2019YFA0905700, 2021YFC2101000, 2018YFA0900400, and 2018YFA0901704）、自然科学基金（81973215, 31900042, 31670076, and 31471183）、山东省优秀青年基金（ZR2020YQ62）、山东大学齐鲁青年****项目、青岛市博士后项目（62450070311089）的资金支持。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202106275
