抑郁症已成为目前发病最广泛的神经、精神类疾病，但其机制迄今尚未阐明，临床缺乏有效的治疗措施。多病因机制是抑郁症发病的显著特点，有研究认为抑郁症可能与特定脑区神经元可塑性失调相关。然而，压力性应激刺激是通过何种机制导致神经可塑性失调尚不明确。近年研究表明microRNA与多种神经系统疾病，如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)、帕金森病（Parkinson's disease，PD）等密切相关。但microRNA与抑郁症的相关性，特别是，其是否通过调控海马区神经元的可塑性参与抑郁症的发病，目前尚不清楚。
于书彦教授团队通过对海马齿状回(dentate gyrus，DG) microRNA的高通量测序分析发现，miR-26a-3p在慢性应激刺激诱导的抑郁症模型大鼠海马DG区显著下调；而过表达DG区miR-26a-3p可有效改善应激刺激导致的神经可塑性失调和抑郁样行为。进一步研究发现，在外界压力刺激作用下，大鼠海马区miR-26a-3p水平明显降低，可导致其下游靶点PTEN表达增加，继而激活PI3K/Akt信号通路，通过抑制自噬、促进凋亡，导致海马神经元突触损伤。脑片膜片钳Whole-cell Recording结果进一步证实，敲减DG区miR-26a-3p后，神经元兴奋性突触后电流mEPSC和sEPSC的频率及幅值均明显降低，提示突触传递功能减弱，海马神经元网络放电异常，最终参与了抑郁症状的发生。
综上所述，该团队利用病毒学、脑片膜片钳电生理等技术证实海马DG区miR-26a-3p的缺失介导了神经元可塑性失调，导致抑郁样行为的发生。该项研究将为抑郁症等神经、精神类疾病的治疗提供新的靶点。
于书彦教授团队长期致力于抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）等疾病的发病机制及实验性治疗新策略，研究成果发表在Behavioural Brain Research、International Journal of Neuropsychopharmacology、Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry等脑科学领域的国际权威学术期刊。本研究得到国家自然科学基金和山东省自然科学基金重点项目的大力支持。
文章链接：https://www.jci.org/articles/view/148853
