前期研究揭示，DNA硫修饰是细菌和古菌中普遍存在的一种新型DNA表观遗传修饰，它的本质是DNA磷酸骨架上“氧-硫”替换。作为最基础的遗传物质，DNA上任何细微的结构改变都会对细胞生理代谢产生全局性的影响，比如DNA甲基化修饰与基因表达、细胞分化、癌症发生等息息相关。这些特定修饰DNA的识别蛋白被称为“Reader”。最新的这项研究正是一大类DNA硫修饰“Reader”的首次发现，它们编码了一个保守的硫原子识别结构域（SBD）。然而，来源于始旋链霉菌（Streptomyces pristinaespiralis）的SBDSpr能识别三种天然硫修饰核心序列（GGCC、GATC、GAAC），且结合力依次下降，而来自于天蓝色链霉菌的SBDSco研究只能识别GGCC序列。为了解释以上问题，该小组成功解析SBDSpr与三种硫修饰核心序列的复合体晶体结构，阐明了与不同序列结合力差异的分子机制。在比较SBDSpr及SBDSco蛋白与共同的底物GGCC的复合物结构时意外发现：硫配位腔体附近的无规则卷曲结构与DNA磷酸骨架的静电作用在SBD蛋白底物宽泛性中起重要作用，当将SBDSco中的无规卷曲中的关键位点由负电荷氨替换为正电荷时，突变蛋白可以识别更多的DNA硫修饰核心序列（下图），这是通过改变蛋白与DNA骨架相互作用来改变其DNA序列选择性的首次报道，对深入了解DNA硫修饰在不同微生物及其个体之间巨大差异或异质性的分子机制，拓展识别位点的特异性等具有重要意义。
SBDSco中与DNA骨架的静电作用从相互排斥改变为相互吸引之后，突变的蛋白获得了对另外几种DNA硫修饰序列的识别
贺新义研究员长期从事DNA硫修饰及硫修饰依赖型核酸酶的研究。该论文是继他们连续报道首例硫修饰依赖型核酸酶ScoMcrA（PLoS Genetics，2010），揭示了硫原子识别机制（Nature Communications，2018）、SBD同源蛋白SprMcrA的活性研究及改造（Molecular Microbiology，2018）等成果后取得的又一系统性研究进展。研究工作获得了国家自然科学基金和上海市“超级博士后”激励计划的资助。
论文链接：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa574/5867426?guestAccessKey=053eb916-58d2-49c2-9f45-bfa873c2e28c
