2019年2月1日,国际权威期刊《Advanced Functional Materials》发表了上海交通大学物理与天文学院钟晓霞教授及其合作者完成的题为“Cancer-Targeting Graphene Quantum Dots: Fluorescence Quantum Yields, Stability, and Cell Selectivity”的论文,论文在肿瘤叶酸受体靶向的高发光效率(QYs 77%),高光稳定性(90 mW/cm2, 6h)和高热稳(90℃, 6h)定性的石墨烯碳量子点的制备及靶向机制研究工作中取得了重要进展。
图1.叶酸石墨烯量子点与肿瘤细胞靶向结合
特异性的肿瘤识别和靶向性的癌症治疗作为癌症治疗领域的热点问题,一直备受来自物理、材料、生物、医学等众多科学家的广泛关注。叶酸(维生素B9)分子作为一种合成蛋白质及核酸的重要原料,广泛参与到了细胞的新陈代谢中。由于快速增殖的需要,叶酸受体广泛的过度表达于肺癌,乳腺癌,卵巢癌,白血病等实体肿瘤和血液肿瘤的细胞表面,而其在对应的正常细胞表面表达却很低,甚至可以忽略。因此,基于肿瘤细胞和正常细胞表面叶酸受体表达的差异性,通过将荧光标记物和抗肿瘤药物与叶酸分子进行偶联从而实现肿瘤的靶向性识别和治疗是目前靶向性肿瘤识别和癌症治疗的一个重要研究方向。
然而,叶酸固有的低溶解度(25℃,1.6 μg·mL-1),低荧光量子效率(QYs: 0.5%),易光、热分解等缺点严重的阻碍了其实际应用。同时,与叶酸进行偶联的传统有机荧光分子和癌症治疗药物也同样存在着稳定性差,易光热分解等特点。半导体量子点(例如 CdS, CdSe, CdTe...等)虽然具有良好的光稳定性和较高荧光量子效率, 然而其不容忽视的重金属生物毒性亦严重限制其使用范围。
图2. 叶酸石墨烯量子点TEM成像、针对不同叶酸受体表达的肿瘤细胞的荧光定量分析和荧光成像(FR: folate receptor)
故此,钟晓霞教授及其合作者以叶酸作为前驱物开发出了具备叶酸受体靶向性的高水溶性(25℃,104 μg·mL-1),高发光效率(QYs 77%),良好光稳定性(90 mW/cm2,6h)和热稳定性(90℃,6h)的石墨烯碳量子点。研究发现,该石墨烯量子对不同种类,不同叶酸受体表达程度的骨骨髓正常干细胞和乳腺癌、卵巢癌肿瘤细胞具备良好的靶向选择性和荧光标记特性,且未表现出生物细胞毒性。实验进一步发现,该新型石墨烯量子点的肿瘤细胞靶向结合,虽然仍由叶酸受体介导的内吞机制完成。但其并非通过蝶呤(pterin)-叶酸受体(folate receptor)结合的作用方式。叶酸分子的蝶呤环(pterin)热解后残留在石墨烯量子点的表面的有机官能团促使其仍能有效的实现与肿瘤细胞表面叶酸受体的特异性结合,实现其对肿瘤细胞的靶向选择性。
该研究为肿瘤靶向识别和靶向癌症治疗领域提供一种稳定的,生物相容性好石墨烯量子点,可以被广泛应用于肿瘤靶向荧光标记、靶向载药、靶向性光动力疗法(photodynamic therapy)、光热疗法(photothermal therapy)等生物医药领域。
该研究由钟晓霞教授主导,与陈险峰教授和上海交通大学附属第九人民医院贺捷副主任医师开展了研究合作。澳大利亚昆士兰科技大学(Queensland University of Technology)的Kostya (Ken) Ostrikov 教授提供了重要的理论指导。博士生张卿为论文的第一作者。研究工作得到了国家自然科学基金项目(No. 11675109)的资助。
论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.201805860
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上海交大钟晓霞教授及合作者在面向广谱肿瘤靶向治疗的高性能石墨烯量子点研究中取得重要进展
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