低氧研究受到关注
范明^*, 朱玲玲
军事科学院军事医学研究院，北京 100850
摘要
编者按：近日，瑞典卡罗琳医学院将2019年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国癌症学家William G. Kaelin Jr.、英国医学家Sir Peter J. Ratcliffe和美国医学家Gregg L. Semenza，以表彰他们在发现细胞如何感知和适应氧浓度变化研究中所做出的杰出贡献。本刊特邀请我国低氧研究领域的专家撰写此文，简述这三位科学家的卓越工作，回顾中国低氧生理学研究的发展历程，并特别介绍国内****近年来在这一领域的重要突破。
氧气是地球上绝大多数生物生存所必需的基本物质，氧浓度的变化在生物进化中扮演了重要的角色。1858年，Louis Pasteur提出动物细胞通过多种途径利用氧气实现能量转换；1931年诺贝尔生理学或医学奖获得者Otto Warburg认为这种能量转换是酶促过程；1938年诺贝尔生理学或医学奖获得者Corneille Heymans发现颈动脉窦外周化学感受器可感知动脉血氧气分压变化，参与调节呼吸频率。但细胞水平如何感受和适应氧气的变化一直是个谜。Semenza等发现低氧诱导因子-1 (hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)是细胞感知低氧的关键因子，可启动一系列下游基因的表达以适应氧浓度的变化[1, 2]。Ratcliffe等发现VHL (von Hippel-Lindau)蛋白可通过氧依赖性的蛋白水解作用负调控HIF-1 [3]。另外，Kaelin等[4]和Ratcliffe等[5]同时发现常氧环境使HIF-1α亚基上的脯氨酸发生羟基化作用，从而被VHL蛋白识别，经蛋白酶体通路降解。
以上三位科学家的工作开创性地在分子水平上阐明了细胞感知和适应氧气变化的机理，使人类对于氧浓度如何调节一些基础性生理机制有了更加深刻的认识，也为应对高原低氧损害、贫血、心脑缺血、癌症等疾病奠定了基础。
1 HIF-1信号通路与HIFs
转录因子HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β组成的异二聚体结构。HIF-1β在细胞内稳定表达，而HIF-1α的含量则依赖于细胞内的氧水平。常氧下HIF-1α的表达与降解处于动态平衡。HIF-1α的表达调控涉及翻译后修饰。HIF-1α蛋白的氧依赖降解结构域(oxygen dependent degradation domain, ODD)可以调节HIF-1α的降解，它通过第402位和第564位脯氨酸残基的羟基化调节HIF-1α与VHL蛋白的相互作用，而VHL蛋白能够识别E3泛素化连接酶，导致HIF-1α在26s蛋白酶的作用下发生泛素化降解。低氧条件可抑制ODD脯氨酸的羟基化，阻止HIF-1α的泛素化降解，从而提高HIF-1α蛋白水平。胞浆内积聚的HIF-1α移位入核与HIF-1β形成完整的HIF-1转录因子复合物，并结合到靶基因启动子区的低氧反应元件(hypoxic response element, HRE)上，从而调控相关基因的转录表达。
目前已经证实的HIF-1靶基因超过100个，这些靶基因参与细胞代谢、生存与增殖、细胞凋亡、血管发育、离子代谢和神经发育等生物学过程。
HIF家族中还包括HIF2和HIF3。HIF-2是1997年由Tian等[6]克隆和鉴定的，也是α亚基和β亚基组成的异二聚体转录因子。人HIF-2α基因定位于2p16-2l，含有l5个外显子和l4个内含子，编码869个氨基酸残基。氧浓度同样可以影响HIF-2α的稳定性、亚细胞定位和转录效能。HIF-2α和HIF-1α共同调节的基因有血管内皮生长因子和肾上腺髓质素等基因。HIF-1α侧重调节糖酵解相关酶类和凋亡相关基因如BNIP-3等，而HIF-2α侧重调节转化生长因子α和促红细胞生成素等。这些差异可能与两者羧基端的不同有关[6, 7]。有关HIF3的研究很少，Tanaka等[8]的研究显示，HIF3是HIF-1α的靶基因，可能在低氧相关基因的表达中起负反馈作用。
HIFs信号通路在肿瘤、贫血、炎症反应、心脑缺血、胚胎发育、高原病和肺动脉高压等多个生理和病理生理过程中具有重要生物学意义[9, 10]。
2 中国低氧生理学与相关领域的发展
青藏高原大约占我国1/4国土面积，不仅是国家军事、政治和经济战略要地，也拥有高原世居人群和高原特有动、植物资源。由于青藏、川藏公路建设需求，我国从上世纪50年代就开始了低氧生理学的研究。中国科学院上海生理研究所、军事医学科学院和空军医学研究所等都建立了低压低氧舱，获得了人体对低氧反应的大量生理生化数据，发表了一系列高水平的论文。在1975年中国登山队登顶珠峰时，中国科学院上海生理研究所在世界上首次实现了珠峰峰顶的心电图测绘。不过，由于种种原因，在上个世纪末，我国的低氧生理学研究陷入低谷，处于“hypo-attention”的境地。
本世纪初，为了应对青藏铁路建设等国家重大需求，国家自然科学基金委员会和国家科技部先后给予低氧生理学研究重点项目、重大项目和两个“973”项目的支持。我国低氧生理学工作者不辱使命，在各个项目上均以优秀的成绩结题。经过近20年的努力，我国在高原低氧领域的研究已经位于国际前列，特别是在藏族低氧适应能力与HIFs关系方面有重大突破。2010年，我国****在美国《科学》杂志同一期上发表了两篇论文，指出藏族在高原环境下较少罹患慢性高原红细胞增多症的遗传学基础与HIFs调控网络的关键分子EPAS1和EGLN1的基因突变有关[11, 12]。
不仅如此，我国****在通过增强HIFs效应治疗贫血的临床应用方面也取得了可喜的进展，主要用于治疗慢性肾脏病患者贫血的脯氨酸羟基化抑制剂罗沙司他在上海瑞金医院的两项3期临床试验均取得了成功。这两项研究成果均以特邀论文的形式在《新英格兰医学杂志》上发表[13, 14]。此外，我国****在肿瘤、肺动脉高压、心脑血管病、胚胎发育和干细胞等方面对HIFs的研究也取得了大量优秀的工作成果。
综上所述，低氧生理学在我国有坚实的研究基础，有国家层面的重大需求，有良好的发展前景。今年诺贝尔生理学或医学奖的授予无疑会对该领域的研究起进一步的推动作用。

Hypoxia stduies draw attention
FAN Ming^*, ZHU Ling-Ling
Academy of Military Medical Sciences, Academy of Military Sciences；Academy of Military Medical Sciences, Academy of Military Sciences, Beijing 100850, China
Abstract
Editor's Note: Recently, Carolyn Medical School in Sweden awarded the 2019 Nobel Prize in Physiology or Medicine to American cancer scientist William G. Kaelin Jr., British medical scientist Sir Peter J. Ratcliffe and American medical scientist Gregg l. Semenza, for their outstanding contributions in discovering how cells perceive and adapt to oxygen concentration changes. We invites experts in the field of hypoxia research in China to write this article, briefly describe the outstanding work of these three scientists, review the development of hypoxia physiology research in China, and especially introduce the important breakthroughs made by domestic scholars in this field in recent years.



收稿日期：　　录用日期：
通讯作者：范明　　E-mail:
DOI: 10.13294/j.aps.2019.0071
引用本文：
范明, 朱玲玲. 低氧研究受到关注[J]. 生理学报 2019; 71 (5): 806-808.
FAN Ming, ZHU Ling-Ling. Hypoxia stduies draw attention. Acta Physiol Sin 2019; 71 (5): 806-808 (in Chinese with English abstract).



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