microRNA是一类含20-25个核苷酸的单链非编码RNA，通过与靶基因mRNA的3’非翻译区结合而使mRNA降解或抑制mRNA的翻译，从而在转录后水平调控靶基因表达，在各种生理病理条件下影响代谢稳态。肝脏是机体重要的糖代谢器官之一，在维持血糖稳态中发挥重要作用。肝脏胰岛素抵抗和产糖（糖异生）增加在2型糖尿病的发生发展中起重要作用。microRNA参与代谢调控及2型糖尿病的发生发展，但机制尚不完全清楚。
乐颖影研究员指导的博士后卓鉥等人发现，miR-451在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠和db/db小鼠的肝脏中表达升高。通过腺病毒介导在小鼠肝脏过表达或抑制miR-451的功能，发现miR-451能负调控肝脏糖异生和机体血糖水平。在整体和细胞水平的研究发现，甘油激酶(Glycerol kinase, Gyk)是miR-451的作用靶标，Gyk除了通过催化甘油生成3-磷酸甘油而调节以甘油为前体的糖异生，还通过Akt-FOXO1通路介导调控糖异生基因表达，从而实现对肝脏糖异生和机体血糖稳态的调控。进一步的研究发现，在高脂诱导的糖尿病小鼠和db/db小鼠肝脏中过表达miR-451或抑制Gyk的表达，都能抑制肝脏糖异生，显著改善小鼠的高血糖，提高小鼠的葡萄糖耐受能力。此外研究还发现，葡萄糖和胰岛素能上调肝细胞miR-451的表达；在高脂饮食诱导小鼠糖尿病的过程中，肝脏miR-451和Gyk mRNA持续升高，但Gyk蛋白在早期升高后不再继续升高，这些结果提示2型糖尿病时血糖和胰岛素升高可能通过上调肝脏miR-451而抑制Gyk表达，进而减少糖异生，从而有利于改善血糖。因此，miR-451和Gyk是治疗2型糖尿病的潜在靶标。
该研究不仅发现了miR-451和Gyk是维持血糖稳态的重要调控因子，而且揭示了miR-451和Gyk调控糖异生的新机制，为2型糖尿病治疗的研究提供了新的靶标和策略。
该研究得到中科院上海生科院营养所李于研究员的支持和帮助。该课题得到科技部、中科院和上海市科委经费的支持。（营养所）
miR-451和Gyk调控肝脏糖异生和血糖稳态模式图
