细胞程序性死亡是生物体最重要的生命活动之一，对胚胎发育及形态发生、组织内环境稳定、机体的防御和免疫调节均起着关键作用。细胞凋亡和细胞程序性坏死是两种不同的细胞程序性死亡形式，其中最重要的差别在于细胞程序性坏死会促发炎症反应，而细胞凋亡则表现为保护性的不促发炎症，在信号传导过程中二者又存在相互调控的作用关系。
FADD是介导细胞凋亡的重要分子，在外源刺激下，FADD招募Caspase-8等形成复合体引起细胞凋亡。在Caspase-8活性被抑制的情况下，RIP1和RIP3形成坏死复合体并激活下游分子MLKL引发细胞程序性坏死。在体内研究中，FADD全身敲除的小鼠在胚胎期11.5天左右死亡，但同时敲除RIP3可以挽救这种胚胎致死， 并且FADD和RIP3双基因敲除的小鼠表现为进展性的淋巴细胞增生。MLKL作为RIP3的下游信号分子，其体内作用机制还不完全清楚。
在章海兵研究员的指导下，博士生张希希，范存先等利用CRISPR/Cas9系统构建基因敲除小鼠并通过小鼠交配获得存活的FADD和MLKL双基因敲除小鼠，首次证实MLKL的缺失可以挽救FADD基因敲除导致的胚胎致死。进一步研究发现，FADD和MLKL双基因敲除小鼠随着年龄增长，在9周龄左右开始患有全身性淋巴细胞增生的自身免疫性疾病，表现为全身淋巴结和脾脏肿大。流式分析结果显示，在小鼠的淋巴结和脾脏中积累了大量的CD3+B220+双阳性淋巴细胞，并且随着疾病的发展而增多。此外，在对天然免疫系统的分析中发现，双基因敲除小鼠骨髓来源的巨噬细胞和树突细胞对内毒素（LPS）以及Poly(I:C)刺激引起的NLRP3炎症小体激活几乎完全不敏感，表现为NLRP3炎症小体形成、Caspase-1剪切受阻以及IL-1β分泌的显著降低。深入研究表明， 在MLKL和FADD共同缺失的条件下，骨髓巨噬细胞中NF-kB信号通路激活减弱，降低了炎症小体激活所依赖的关键分子NLRP3的转录，进而影响了炎症小体的形成以及Caspase-1的剪切和IL-1β的分泌。
该研究揭示了FADD和MLKL在小鼠胚胎发育、免疫系统稳态平衡以及炎症小体激活过程中的调节作用机制，为细胞死亡相关蛋白参与炎症反应提供了新的证据，同时为治疗炎症性疾病提供了潜在药物靶点。
该研究获得了国家自然科学基金和中组部青年****的支持。（营养所）
细胞程序性凋亡与坏死、炎症小体激活的基因调控
