毛翔宇生于北京，成长于香港，少年时期在香港演艺学院接受专业训练，后于美国接受高等教育，获欧伯林音乐学院音乐学士学位及茱莉亚学院音乐硕士、音乐艺术博士学位。先后师从丹麦钢琴家约翰·温特（香港）、美国钢琴家罗伯特·冼伦（欧柏林）及以色列钢琴家约赫维德·卡普林斯基（纽约）研习钢琴。曾获鲁多夫·塞金奖、约翰·艾尔文奖、范?克莱本奖学金、斯塔尔基金博士奖学金、全美音乐教师协会俄亥俄州钢琴比赛首奖、吉娜·巴候雅国际钢琴比赛荣誉奖、欧伯林协奏曲比赛首奖、阿瑟·丹钢琴比赛大奖等……被誉为“演技坚实，能量无限，曲目设计具非凡勇气，令人兴奋不已，势不可挡”的钢琴家。他在纽约林肯中心的艾丽斯·陶莉音乐厅及茱莉亚剧院的独奏演出备受好评，在历史悠久的欧柏林芬尼礼堂和著名的克里夫兰塞维伦斯音乐厅举行的协奏曲首演被当地电台实况转播。克里夫兰《平实日报》盛赞：“钢琴家毛翔宇演奏的拉赫玛尼诺夫狂想曲光彩夺目，掀起了这次交响音乐会的高潮，令全场听众激动不已。”
除北美外，毛翔宇近年来也活跃于两岸三地和日本的音乐舞台。他不仅与海内外多个交响乐团演出协奏曲，在美国宝顿夏季音乐节进行独奏及室内乐演出，还在甘比特和焦点两个现代音乐节中推广鲜为人知的优秀现代音乐作品。
在积极从事舞台实践的同时，毛翔宇亦积累了丰富的教学经验。他曾任教于香港演艺学院和香港中文大学，2005年被上海音乐学院聘为钢琴系教授，现任该系硕士研究生导师及主科教研室主任，同时兼任上音附中钢琴导师。2013年，三联书店出版了他与父亲、音乐学家毛宇宽共同编著的三册图文并茂的音乐趣闻集锦《不亦乐乎集》。同年，他的学生获得了中国音乐金钟奖钢琴比赛铜奖和全日本钢琴比赛冠军。
毛翔宇的唱片专辑《琴蕴诗魂》I、II收录了舒伯特、舒曼、李斯特和多位西班牙作曲家的作品，以及崔世光《刘天华即兴曲》的世界首度录音。2016年，日本ALM唱片公司发行了他的勃拉姆斯专辑（第三钢琴奏鸣曲及八首小品，Op.76）。唱片推出后备受赞誉，继日本《立体声》和《音乐现代》分别将其评为“优秀录音盘”和“推荐盘”后，权威音乐杂志《唱片艺术》又授予其“特选盘”的荣誉。