脓毒症为机体对感染（包括细菌、真菌、病毒及寄生虫等）、严重创伤等产生的炎症反应失调（也称为细胞因子风暴或炎症风暴）而引起生理学和器官功能损害的临床综合征。当病原体进入体内后可以直接激活免疫细胞和内皮细胞，释放大量炎症介质，从而影响包括中枢神经、呼吸系统、代谢系统等在内的机体各个系统，当机体对免疫反应失调时，进一步引起危及生命的器官功能障碍，导致多器官衰竭和死亡。脓毒症具有高发病率和高死亡率的特点。新冠肺炎重症患者可因细胞因子风暴引发脓毒症，从而导致患者死亡。脓毒症治疗药物被认为在所有的药物研发中是最难研发的，临床上迫切需要开发具有新作用机制的脓毒症治疗药物。
花生四烯酸经环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）代谢生成前列腺素、白三烯等致炎物质，经细胞色素450代谢途径生成环氧二十碳三烯酸(EETs)。研究显示EETs可以通过多种互补的机制抑制NF-κB的激活，从而发挥抗炎作用，对肺、心脏、肾脏和血脑屏障等主要脏器官具有保护作用。EETs可被可溶性环氧化物水解酶(Soluble epoxide hydrolase, sEH)迅速水解为相应的二醇产物而失效。sEH抑制剂可以稳定内源性抗炎物质EETs，重塑机体致炎/抗炎平衡，为脓毒症和炎症相关疾病的治疗提供了新的策略。
根据报道的sEH抑制剂的构效关系，课题组以临床II期研究的sEH抑制剂AR-9281、天然产物胡椒碱和荜茇宁为先导化合物，利用美金刚代替金刚烷部分，运用拼合原理、生物电子等排原理，并结合计算机辅助药物设计，得到了系列美金刚脲类化合物。其中，化合物B401对sEH的IC50值为0.4 nM，脂多糖（LPS）诱导的脓毒症小鼠模型实验显示，化合物B401高剂量组(20 mg/kg)可以显著延长小鼠生存时间。急性毒性试验表明，B401具有良好的耐受性，小鼠在腹腔注射100 mg/kg的化合物B401后未表现出任何不良反应。化合物B401可为脓毒症治疗的先导化合物进行进一步结构优化。
我校2018级博士研究生杜芳瑜为该论文第一作者，制药工程学院陈国良教授、药学院刘中博老师、江苏康缘药业股份有限公司肖伟院士为论文的共同通讯作者。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113678
图1.目标化合物合成示意图
图2.(A)B401与sEH蛋白在活性腔中的模拟对接 (PDB code: 3WKE)
(B)B401延长LPS诱导的脓毒症小鼠的生存曲线
