近日，《Clinical and Translational Medicine》（IF=11.493）在线发表了我校制药工程学院丁怀伟教授课题组在小分子PI3K抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）领域的研究成果。文章题目为“Dual blocking of PI3K and mTOR signaling by DHW-221, a novel benzimidazole derivative, exerts antitumor activity in human non-small cell lung cancer”(DOI: 10.1002/ctm2.514)。
PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活在肺癌特别是NSCLC的进展中起着重要作用。课题组以PI3K抑制剂GSK2292767和HS-173为研究起点，采用拼合原理和骨架跃迁的设计策略，结合分子对接技术设计并合成了一系列苯并咪唑类衍生物，经过细胞水平、激酶水平活性筛选，并结合初步药代动力学研究得到了优选化合物DHW-221，其对PI3Kα的IC₅₀值为0.5 nM，对肺癌细胞株HCC827和NCI-H1993表现出较好的选择性和较强的抑制活力。对该化合物进行了作用机制研究，结果表明DHW-221可呈剂量依赖性抑制肺癌异种移植皮下瘤的生长（Fig1），并显著抑制VEGF诱导的新生血管产生及生长（Fig2、Fig3）。
本文第一作者为我校临床药学专业博士生秦晓春，制药工程学院丁怀伟教授与生命科学与生物制药学院兼沈阳军区总医院赵庆春教授为共同通讯作者。该研究获得辽宁省自然基金资助（2019-ZD-0446）。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.514

Fig1.Photographs of tumor-burdened nude mice and resected tumor samples.

Fig2.Chicken eggs were treated with vehicle, VEGF (50 ng/mL) and/or DHW-221, NVP-BEZ235.

Fig3.Matrigel plugs containing vehicle, VEGF (50 ng/mL) and/or DHW-221 were implanted into mice, and photographs were taken after 7 days to show the extent of angiogenic formation.