近日，药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF = 7.446）在线发表了沈阳药科大学制药工程学院赵临襄教授团队和无涯创新学院景永奎教授团队在小分子激酶抑制剂领域最新研究成果，文章题目为“Optimization of 4,6-Disubstituted Pyrido[3,2-d]pyrimidines as Dual MNK/PIM Inhibitors to Inhibit Leukemia Cell Growth”（10.1021/acs.jmedchem.1c01084)。
丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶（MNK）和莫洛尼鼠白血病病毒前病毒整合位点激酶（PIM）是与酪氨酸激酶抑制剂耐药性相关的细胞增殖信号通路的下游酶。MNK和PIM具有互补作用，可调节癌蛋白的帽依赖性翻译。同时靶向 MNK/PIM可以获得更好的抗肿瘤效果，但尚未有文献报道MNK/PIM的双重抑制剂。
以课题组前期发现的WS23为起始，通过共晶结构分析，结合计算机辅助药物设计手段，采用基于结构和基于片段的药物设计策略，设计并合成了一系列4,6-双取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物，最终发现了化合物21o。在分子水平，21o选择性抑制MNK和PIM，其抑制MNK1/2的IC50值为1/7 nM，抑制PIM1/2/3的IC50值为43/232/774 nM；在细胞水平，21o抑制髓性白血病K562和MOLM-13细胞的GI50值分别为2.1和1.2 μM。21o可降低p-eIF4E和p-4EBP1以及帽依赖性蛋白c-myc、细胞周期蛋白D1和Mcl-1的水平。体内实验中，21o抑制MOLM-13细胞异种移植物的生长而不引起明显的毒性。21o还具有良好的药代动力学特征。作为创新的MNK/PIM双靶点抑制剂，21o具有成为侯选药物的发展潜力。
学校制药工程学院药物化学专业博士生韩宇和无涯学院药理学专业博士生张慧敏为本文共同第一作者，赵临襄和景永奎为本文共同通讯作者。该项目得到国家自然科学基金的资金支持（81773578）。
文章链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01084

Figure 1. (A) Overlay of21o(green stick) and CGP57380 (grey stick) within mutated MNK2 pocket (PDB ID: 2HW7); (B) Tumor growth rates during the treatment.