白三烯是在炎症过程中起重要作用的花生四烯酸代谢途径的产物。白三烯是很强的炎症因子，在哮喘、囊性纤维化、高血压、急性呼吸窘迫综合征和缺血性心脏病等病理过程中起重要作用。它的作用是由其在膜上两个不同的受体，白三烯受体1和白三烯受体2介导的。其中，白三烯受体1与白三烯具有高亲和力。因而普遍认为，白三烯炎症作用主要是通过白三烯受体1实现的。正因如此，白三烯受体1是重要的抗炎靶标。然而，近年来在开发针对白三烯受体1的抗炎药物上进展并不明显，其主要原因是缺乏激活的白三烯受体1的结构作为设计参照。
何元政课题组利用冷冻电镜技术解析了白三烯受体1与G蛋白结合的激活结构，分辨率达到 2.91 ?。结合分子动力学（MD）模拟、对接和定点诱变，课题组揭示了白三烯与受体的结合是通过由水分子和受体口袋中关键极性残基形成的氢键网络实现的。同时该研究揭示了受体激活的关键机制，是通过受体内的关键残基M101和I271相对于受体内核方向的移动，从而关闭了离子进入受体内部的可能性，进而解锁曾经锁死受体的离子锁，激活受体。此外，该研究还揭示了在穿膜螺旋3、4之间的一个崭新的旁构位点，并通过质谱鉴定发现，磷脂酰肌醇（PI 18:0/16:1）是结合在该位点的旁构配体，这也是第一次报道磷脂酰肌醇是G蛋白偶联受体的旁构配体，为开发和设计新的旁构配体提供了理论基础。进一步的研究表明，白三烯受体1的配体结合口袋直接对胞外区的亲水环境开放，这可能是导致目前BLT1靶向药物缺乏特异性和有效性的原因。综上所述，白三烯B4受体1/G蛋白复合物的解析解决了BLT1 的激活机制，为设计抗白三烯药物的合成提供了理论基础。
何元政课题组博士生王娜为论文第一作者。中国科学院上海药物研究所博士生何欣恒参与该课题的分子动力学模拟，清华大学生物化学研究所博士生赵婧参与该课题的质谱检测研究工作。中国科学院上海药物研究所徐华强研究员、蒋华良研究员、程曦研究员和清华大学瑕瑜教授参与该课题研究工作。何元政研究员为论文通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-28820-9
白三烯-白三烯受体-Gαi三元复合物结构图
白三烯受体结合三种配体结构图
编辑：梁英爽
