1 中南大学湘雅三医院 检验科，湖南 长沙 410013;
2 中南大学湘雅三医院 医学实验室，湖南 长沙 410013
收稿日期：2018-02-02;接收日期：2018-05-30; 网络出版时间：2018-06-22 基金项目：国家自然科学基金(No. 30600681)，湖南省卫生厅项目(No. B2015-041)资助
摘要：核纤层蛋白B1 (Lamin B1)是核纤层蛋白家族重要成员之一，其主要功能在于维持细胞核骨架完整性，并通过影响染色体分布、基因表达及DNA损伤修复等参与细胞的增殖和衰老。其表达异常与多种疾病有关，如神经系统疾病(神经管畸形，ADLD)及肿瘤(胰腺癌)等，是潜在的药物靶点和肿瘤标志物。对Lamin B1功能的深入研究，将有助于对相关神经系统疾病和肿瘤发生发展的分子机制的了解并为治疗靶点研究提供新方向。
关键词：核纤层蛋白B1 细胞核骨架 细胞活动 神经管畸形 肿瘤
Functions of lamin B1 and the new progress of its roles in neurological diseases and tumors
Siyang Liu1,2, Yong Wu1, Linfei Yang2, Xiaohua Li2, Lihua Huang2, Xiaowei Xing2
1 Department of Clinical Laboratory, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013, Hunan, China;
2 Center for Experimental Medicine Research, the Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013, Hunan, China
Received: February 2, 2018; Accepted: May 30, 2018; Published: June 22, 2018
Supported by: National Natural Science Foundation of China (No. 30600681), Scientific Research Fund of Hunan Health (No. B2015-041)
Corresponding author:Xiaowei Xing. Tel: +86-731-8618311; E-mail: davy2222@163.com
Abstract: Lamin B1 is one of the essential members of the nuclear lamina protein family. Its main function is to maintain the integrity of nuclear skeleton, as well as to participate in the cell proliferation and aging by affecting the chromosome distribution. gene expression, and DNA damage repair. The abnormal expression of lamin B1 is related to certain diseases, including neurological diseases [e.g. neural tube defects (NDTs), adult-onset autosomal dominant leukodystrophy (ADLD)] and tumors (e.g. pancreatic cancer). It is also a potential tumor marker as well as drug target. Further research on lamin B1 will help people understand the molecular mechanism of the emergence and development of neural system diseases and tumors, and define a new future in drug target.
Keywords: lamin B1 nucleoskeleton cell activity neural tube defects tumor
核纤层是真核细胞内层核被膜下由核纤层蛋白(Lamins)单体多聚成的纵横排列整齐的网络结构。核纤层蛋白为细胞核骨架的形成提供机械支撑，其分别与内层核膜蛋白和核内染色质特定区域相连，并参与核膜孔复合体在核膜的定位和有丝分裂的启动[1]。近年来研究发现，核纤层蛋白还参与了多种细胞生命活动，如核膜的组装、DNA的复制、基因转录和凋亡等[2]。
核纤层蛋白根据其生化特性分为A型和B型。A型包括lamin A、lamin AΔ10、lamin C和lamin C2，其均由LMNA 基因所编码，为转录后不同剪接修饰的产物。B型包括lamin B1、lamin B2和lamin B3，分别由LMNB1和LMNB2基因编码，lamin B3为lamin B2的短转录本[3-4]。LMNA基因表达异常与多种疾病有关，如扩张型心肌病伴心脏传导阻滞、肌营养不良，神经性疾病、膜性肾小球肾炎等[5-6]。与此相反，由LMNB功能丧失或显性突变引起的疾病较少，这可能是由于B型核纤层蛋白是维持生命不可或缺的元素。小鼠的lamin B缺失会导致围产期死亡，并且伴随肺、骨骼、神经元迁移等多方面的功能缺陷[4]。
长期以来人们对核纤层蛋白家族的研究主要集中在A型上，随着研究逐渐深入，B型核纤层蛋白尤其是lamin B1的功能也逐渐受到重视。近年来研究发现，lamin B1参与多种细胞活动，其异常表达与神经系统疾病以及肿瘤发生发展有关[1, 7]。对lamin B1的深入研究，将为多种疾病的病理机制研究奠定基础，更有望为肿瘤研究找到新标志物和治疗靶点。文中就lamin B1的功能及其在神经系统疾病和肿瘤中的研究新进展综述如下。
1 Lamin B1的结构、编码基因及分布1.1 Lamin B1蛋白结构Lamins家族蛋白结构高度保守，A型和B型在一级结构上相同，与中间纤维蛋白类似，可以分为两端的球状结构域(N端和C端)和中部杆状结构域(图 1)。N端头部球状结构域较短，而C端尾部较长，包括一个引导蛋白单体进入细胞核所必需的核定位序列(Nuclear localization sequence，NLS)和一个参与翻译后修饰的位点CaaX模序。Lamin B1在内核膜的锚定是通过CaaX模序翻译后修饰使C端疏水化实现的，包括在半胱氨酸残基处加入15碳法尼基异戊二烯、CaaX残基水解以及C-末端的半胱氨酸的甲基化等。中间杆状结构域高度保守，由4个α-卷曲螺旋二聚体组成，其中靠近N端的16个氨基酸和靠近C端的30个氨基酸和lamin单体的聚合密切相关。另外，lamin B1还包含有丝分裂原激活的蛋白激酶(Mitogen activated protein kinase, MAPK)位点，其磷酸化指示着有丝分裂期间lamin多聚体的解聚以及核膜的裂解[1, 8-10]。
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| 图 1 Lamin B1蛋白结构示意图[8] Figure 1 Schematic diagram of lamin B1 protein structure[8]. Rectangles denote the long central α-helical rod domain including the coil 1 (segments 1A and 1B), and coil 2 (segments 2A and 2B). Linkers L1, L2 and L12 are shown as thin lines. The globular tail domain is shown as an oval[8]. |
| 图选项 |
1.2 Lamin B1编码基因人类lamin B1由位于5号染色体q23.3-31.1上的LMNB1基因编码，包括11个外显子和10个内含子。外显子1编码lamin B1的N端的头部和中央杆状区域的第一部分，外显子2?6编码剩余的中央杆状区域，外显子7?11编码C端尾部。另外，编码lamin B1的NLS序列位于外显子7，编码C端CaaX模序的序列位于第11外显子[8-11]。研究显示LMNB1序列同样高度保守，人和小鼠的完全相同，而与非洲爪蟾仅在第6个内含子插入位点有差异。小鼠的Lmna、Lmnb1和Lmnb2基因中有9个内含子的插入位点完全保守，3个基因具有高度同源性，但Lmna较Lmnb在3′端多一个外显子，且最后一个外显子略有差异；Lmnb1仅比Lmnb2缺少一个内含子(第一个内含子)。另外，Lmnb1启动子区域CG序列明显多，含有丰富的SP1结合位点[11]。
1.3 Lamin B1的分布作为核膜蛋白之一，lamin B1主要定位于内层核膜，锚定在脂质层，可与染色质连接，对细胞骨架的维持有重要作用[7, 12]。现有研究表明，除肌肉组织和结缔组织外，lamin B1在人大多数组织细胞中均有表达。在啮齿类动物中，lamin B1在脑部高表达，如果Lmnb1基因缺陷，将导致小鼠脑部发育异常[12]。在哺乳动物精子发生过程中，lamin A/C和B2呈阶段性表达，仅有lamin B1全程表达，且其定位随着精子的成熟而从核周逐渐向后移至核的后极，在睾丸精子中定位于顶体后核后极部位[13]。
2 Lamin B1的功能Lamin B1是核纤层蛋白家族重要成员之一，是细胞核骨架的重要组成蛋白，除维持细胞核形状和完整性外，其还在细胞增殖与衰老的调控、染色体分布凝集、DNA复制和基因表达以及细胞DNA损伤修复过程中起重要作用。
2.1 Lamin B1维持核形状和完整性核纤层蛋白A/C和B均有亲膜结合能力，尤以lamin B最强。在有丝分裂过程中，lamin B参与并促进核膜的重建。在有丝分裂早期，有丝分裂促进因子(M-phase promoting factor, MPF)使三种核纤层蛋白的特定丝氨酸残基磷酸化，引起核纤层去聚合，核纤层蛋白分散进入胞质中；细胞分裂后期到末期阶段，lamin B1开始浓缩到染色体表面，当染色体到达纺锤体两极时，lamin B1已经在染色体表面聚集。随后，核纤层蛋白迅速将两个子细胞浓缩的染色体周边封闭，lamin B1重新形成稳定的多聚体，说明lamin B1对于有丝分裂中核膜重建具有重要作用[14]。在对果蝇减数分裂的研究过程中也发现，lamin B可通过与核孔复合体Nup107共定位，参与减数分裂过程，lamin B被干扰后，减数分裂失败[15]。对人精子发生过程的研究发现，lamin B1参与圆形精子核膜和精子头部的形成，主要通过形成SEPT12/SPAG4/ LAMINB1蛋白复合物实现，该复合物对维持减数分裂后雄性生殖细胞核膜的完整性是必需的[16]。
2.2 Lamin B1调控细胞增殖与衰老Lamin B1的异常表达影响细胞增殖。Dreesen等[17]研究表明，在成纤维细胞中，当LMNB1表达被干扰时，核空泡率明显增高，细胞增殖受到破坏；但当LMNB1过表达后，细胞增殖同样受损，而且细胞出现了衰老特征，包括β-半乳糖苷酶染色阳性细胞比率明显上升、DNA损伤、p53通路激活等。这种由于LMNB1过表达所引起的p53活化可以通过负显性基因(p53DD)的表达而受到抑制，细胞衰老被阻滞，细胞增殖受损被纠正。最近，Hu等[18]研究发现，槐耳能够通过降低lamin B1表达，上调NOV (Nephroblastoma overexpressed)，从而抑制人肝癌SKHEP-1细胞的增殖和侵袭潜能。
衰老细胞中lamin B1表达下降。Dreesen等[17]在Hutchinson-Gilford早老综合症(Hutchinson- Gilford progeria syndrome, HGPS)研究中发现，患者的成纤维细胞中LMNB1表达量明显下降。正常培养的原代成纤维细胞和角质细胞进入衰老阶段后，其LMNB1表达也明显下调。另外，对于不同年龄阶段的捐赠者的表层角质细胞进行LMNB1检测发现，LMNB1在老年捐赠者中表达明显下降且主要定位于基底层细胞。那么，LMNB1的表达减少是衰老的原因还是结果？Luká?ová等[19]研究发现，LMNB1表达降低的细胞中衰老特征并不明显，说明衰老并非由于LMNB1的表达量减少引起的。最近Luká?ová等[20]阐述的观点认为，异染色质通过lamin B受体介导与核纤层蛋白lamin B1相互作用。在衰老开始时，lamin B1表达下调，而异染色质蛋白表达也下调，这些蛋白的下调将导致着丝粒与内核膜解离，重新定位核质中，这可能是衰老细胞失去增殖能力的一个重要原因。
2.3 Lamin B1影响细胞核染色体的分布和凝集Malhas等[21]研究发现，在哺乳动物的细胞核中，染色体的分布与其基因含量有关，如基因含量丰富的染色体倾向于定位在核内部，而含基因量匮乏的染色体一般分布在边缘。对Lmnb1基因敲除的小鼠原代成纤维细胞中18和19号染色体的定位进行了研究，发现富含基因的19号染色体依然分布在靠近核内部的位置，而基因含量匮乏的18号染色体，其染色体定位发生了明显的改变，其不再定位于核边缘，而是朝核内发生了迁移。然而，近年来研究发现，将结肠癌DLD-1细胞中LMNB1进行干扰，18号和19号染色体的定位虽然没有发生变化，但是其体积和表面积增大，说明在DLD-1细胞中核染色体的定位不依赖于lamin B1[7]。
在LMNB1干扰的DLD-1细胞中，针对染色体体积和表面积增大是否由于DNA复制引起，Camps等[22]用能够使微管解聚的抗肿瘤药物诺考达唑处理LMNB1干扰的人DLD-1细胞，诺考达唑可以干扰微管的聚合，从而使细胞停留在细胞周期的G2/M期，以使细胞同步化。该研究小组发现，诺考达唑处理细胞后，DLD-1细胞周期停滞在G2/M期，细胞核染色质结构不会因为DNA复制而变得疏松；而去除诺考达唑后，DLD-1细胞核染色体的压缩程度明显降低，说明lamin B1表达下降影响核染色体的凝集。此外，在LMNB1干扰的DLD-1细胞中，与染色质浓缩有关的表观遗传标志物H3K27me3的水平下降，提示lamin B1影响细胞核染色体的凝集可能是通过调节H3K27me3的表达来实现的[7]。
2.4 Lamin B1影响DNA复制及基因表达在细胞周期中，DNA复制主要发生在S期，而lamin B1干扰的细胞在S期停留的时间最久，这可能是DNA复制受限造成的。小鼠胚胎成纤维细胞的研究表明，在S期晚期，细胞核内的LMNB1已经同增殖细胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen, PCNA)相结合。当LMNB1缺乏时，处于S期的细胞比例下降多达50%，但处于S期中晚期的细胞比例有所增加，这可能是由于LMNB1表达量下降，导致S期延长和DNA复制失败[23]。在结肠癌DLD-1细胞的研究中发现，LMNB1干扰后DLD-1细胞尽管没有出现细胞周期的停滞，但S期明显延长，细胞分裂周期蛋白6 (Cell division control protein 6，CDC6)表达增高。Yoshida等[24]研究表明，CDC6通过与ATR作用有助于复制检测点的激活，这说明S期的阻滞可能是发生于复制复合体前体的形成阶段。另一方面，可能是CDC6表达的增加和磷酸化H2AX蛋白的活化，导致了复制抑制因子如细胞周期检测点激酶1 (Checkpoint kinase 1，CHK1)的活化进而引起S期的延长。
核散斑是一种亚核结构，直径大约1 μm，其中富含与mRNA前体代谢有关的蛋白。在转录激活后，细胞中核散斑呈不规则形状，散在分布，而在细胞转录受抑制时，细胞中核散斑呈球形凝集状[25]。Tang等[23]研究发现，在LMNB1干扰的细胞中，核散斑的形态结构发生了改变。将HeLa细胞中的LMNB1干扰，将会抑制RNA的合成，核散斑数量明显增加，呈不同形态的核散斑比例发生变化，如呈突出形态的散斑比例下降至少3倍，呈凝集状的散斑比例由20%增加到60%等。这一方面使散斑丧失了正常的结构，出现与mRNA前体合成受阻时的类似表现，另一方面导致了决定核散斑空间表达形式的核靶点的丢失。这些改变可能是由于LMNB1的干扰影响了染色质抑制的环境，引起端粒位置效应(Telomere position effect, TPE)使得端粒酶缩短，最终导致基因的选择性剪切明显增多[7]。
2.5 Lamin B1参与调节紫外和放射线照射诱导的DNA损伤修复紫外照射主要引起DNA的碱基错配，出现嘧啶二聚体等，造成DNA局部变形和单链损伤。用20 J/m2紫外线照射LMNB1干扰后的U2OS细胞48 h后，实验组细胞凋亡率(42%)远远超过对照组(18%)，提示可能是LMNB1干扰造成紫外线诱导的DNA损伤应答和修复途径受损[26]。紫外线照射引起的环丁烷嘧啶二聚体(Cyclobutane pyrimidine dimmer，CPD)是由核苷酸剪切修复(Nucleotide excision repair，NER)途径清除的，但Lamin B1干扰后的细胞中损伤DNA结合蛋白1 (DNA damage-binding protein 1，DDB1)和Cockayne综合征B基因(Cockayne syndrome B，CSB)这些在NER途径起始阶段起重要作用的因子的表达都明显下调，且能与DNA单链区损伤部位相结合促进损伤修复的磷酸化pRPA32表达延迟、水平明显下调，致使LMNB1干扰细胞系完成清除所需时间需要延长的72 h (正常细胞需要48h)[26-29]。
电离辐射所引起DNA双链断裂是致死性病变，而维持基因组完整性的最重要的途径是依赖RAD51蛋白的同源重组修复途径。现有研究表明，lamin B1可与RAD51蛋白发生相互作用，且lamin B1干扰的细胞接受放射线照射后，细胞内RAD51蛋白的表达受到明显抑制，无法在核内聚集，RAD51依赖的DNA损伤修复途径受损，细胞存活率与对照组相比明显降低[30]。
3 Lamin B1与疾病的关系3.1 Lamin B1与神经系统疾病的关系B型核纤层蛋白不仅对于发育中的脑神经元的迁移具有关键性作用，在成人大脑中其功能缺陷同样会导致疾病发生，这可能是由于LMNB1对LMNA/C低水平敏感，导致其在LMNA/C含量较低的中枢神经系统中异常表达且容易累积。
3.1.1 Lamin B1与神经管畸形神经管畸形(Neural tube defects, NTDs)是一种由于胚胎发育期间神经管闭合异常导致的严重先天畸形，主要表现为脊柱裂和无脑畸形等[31]。目前常用的NTDs动物模型是转录因子Grhl3 (Grainyhead-like 3)等位基因的无效突变的曲尾变异小鼠，表现为100%的脊柱裂外显率，且lamin B1变异缺失了一段含9个谷氨酸残基序列中的一个残基，当导入野生型lamin B1基因后其脊柱裂和无脑畸形发生率可下降3倍[32-34]。进一步的研究发现，lamin B1是Grhl3无效突变的主要修饰蛋白，其功能的改变进一步加重了Grhl3介导的细胞增殖缺陷和NTDs易感性，这可能与其维持细胞核完整性和保证细胞周期正常进行的基本功能有关[35]。
3.1.2 Lamin B1与常染色体显性遗传性脑蛋白质营养不良常染色体显性遗传成人型脑白质营养不良(Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy, ADLD)是目前唯一明确与lamin B1异常表达上调有关的疾病，该病严重影响中枢神经系统髓鞘的形成，进而导致中枢神经功能障碍[36-37]。研究表明，lamin B1在少突胶质细胞中的过表达引发与年龄相关的表观遗传修饰，如脂肪生成基因表达下调，造成髓鞘中丰富的脂质明显减少，脂肪损失可能是脱髓鞘表型的主要驱动力。这一理论可以部分地解释ADLD致病的年龄特性和细胞特性[38]。
3.2 Lamin B1与肿瘤性疾病的关系Lamin B1的生物学功能与细胞增殖密切相关，其高量表达可能与细胞生长特性改变、潜在成瘤性隐患密切相关。现有研究结果表明，在不同的癌症中，lamin B1的表达情况不同，如在肺癌、结肠癌、胃癌中表达明显下调，而在胰腺癌、肝癌、前列腺癌中则表达上调。
在肝癌早期阶段，血浆中lamin B1检出的灵敏度(76%)远远超过了公认的肝癌检测首要指标甲胎蛋白(Alpha fetoprotein，AFP，39%–65%)，其特异性(82%)也与AFP接近(76%–94%)。此外，lamin B1的表达水平与肝癌肿瘤分期、肿瘤大小、结节数目都呈正相关[39]，这提示lamin B1是一种潜在的肝癌标志物。
在胰腺癌中，lamin B1的表达上调与肿瘤细胞低分化、远处转移发生率高、患者预后差等直接相关。用lamin B1干扰体外培养的AsPC-1和PANC-1胰腺癌细胞系后，肿瘤细胞增殖侵袭能力受到抑制，其生长阻滞在G1期。参与胰腺癌发生发展的SP家族抑制剂光神霉素A也可明显抑制lamin B1在胰腺癌中的表达，说明lamin B1可能与SP家族共同参与胰腺癌的发生发展。使用对胰腺癌细胞具有明显细胞毒性的白桦脂酸处理体外培养的胰腺癌细胞和异种移植模型后发现，胰腺癌中lamin B1的表达显著下调，癌细胞侵袭转移能力明显降低，表明其可能是白桦脂酸治疗的靶点[40]。最近，Izdebska等[41]对结肠癌研究发现，过表达lamin B1将导致结肠癌细胞LoVo发生有丝分裂灾难。
4 总结与展望Lamin B1作为核纤层蛋白家族的重要一员，参与多种重要的细胞活动，包括细胞核骨架和功能的维持，DNA的复制、转录和损伤修复，细胞的发育分化和增殖衰老，细胞周期的调控，核的迁移，氧化应激反应等。Lamin B1还与多种神经系统疾病以及肿瘤性疾病的发生发展相关，但这些疾病发生发展的分子机制仍不是特别清楚，有待于更深入的研究。此外，lamin B1在精子发生的各个阶段均有表达。对精子发生过程的研究发现，另一核膜蛋白家族——SUN蛋白家族在核膜上的锚定是通过与分布在内核膜的核纤层蛋白相互作用来实现的[42]。SUN蛋白家族包括SUN1、SUN2、SUN3、SPAG4、SPAG4L。其中SPAG4L (也称TSARG4或SUN5)是由本课题组首次克隆并提交国际GenBank登录的[43]。目前已经证实SUN1、SUN2、SPAG4能够与lamin B1相互作用，如SPAG4能够与lamin B1和SEPT12形成SEPT12/SPAG4 (SUN4)/LAMINB1复合物，在精子头部生成和核膜完整性的维持中起重要作用[16]。但是，lamin B1是否与SPAG4L相互作用、其功能如何，目前尚不清楚。因此，lamin B1在精子发生过程中的功能及其机制可能是该蛋白研究的新方向，对其深入研究将有利于阐明多种男性不育疾病的分子机制，为男性不育的治疗提供新的靶标。
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