日前,北京大学跨学部生物医学工程系高卫平课题组在国际知名期刊《先进科学》(Advanced Science)在线发表题为“Thermoresponsive and Protease-CleavableInterferon-Polypeptide Conjugates with Spatiotemporally-Programmed Two-Step Release Kinetics for Tumor Therapy”的论文,报道了温度和基质金属蛋白酶(MMP)双重响应性的干扰素(IFNα)-基质金属蛋白酶底物肽(MMPS)-类弹性蛋白多肽(ELP(V))偶联物,在实现超长药物缓释的同时可以被肿瘤中高表达的MMP特异性酶切,从ELP(V)上释放出IFNα,恢复IFNα的活性并提高其肿瘤渗透性,从而显著提高IFNα抗肿瘤功效。高卫平研究员为本文的通讯作者,其清华大学博士生王卓然为第一作者。
IFNα-MMPS-ELP(V)抗肿瘤示意图:(a)基因工程法设计合成IFNα-MMPS-ELP(V)(b)温敏性储库第1步释放(c)酶响应性第2步释放
蛋白质疗法对于各种疾病的治疗越来越重要。然而,大多数蛋白质药物由于其快速的肾清除和稳定性差,因而循环半衰期很短,需要频繁地以高剂量给药,导致较低的治疗效果和严重的副作用。目前,将PEG等聚合物与蛋白质偶联以形成蛋白质-高分子偶联物是延长蛋白药物半衰期的常用方法,然而这种方法会显著降低蛋白质的生物活性,无法发挥其原本的功效,而且,由蛋白质和聚合物偶联引起的增大的尺寸会降低蛋白质的肿瘤渗透性。因此,药代动力学的改善与生物活性以及肿瘤渗透性降低之间的折衷限制了蛋白药物-高分子偶联物的抗肿瘤功效。
为了解决这一难题,该研究将温度响应性和酶响应性同时引入蛋白药物-高分子偶联物中,将作为嵌段的MMPS与IFNα的C末端和体温响应性ELP(V)的N末端通过基因工程融合,以形成双重响应性的IFNα-MMPS-ELP(V)偶联物。其中,ELP作为一种可生物降解的、生物相容和温度响应性的生物聚合物,越来越多地作为药物载体被用于递送小分子药物、肽和蛋白质治疗剂。MMPs在肿瘤中过表达,以降解细胞外基质,促进癌细胞转移,已被用于药物递送系统中,实现药物在肿瘤中的可控释放。研究结果表明,在两种小鼠肿瘤模型中,与游离IFNα和单一响应性的偶联物相比,温度和酶双重响应的IFNα-MMPS-ELP(V)显示出显著增加的肿瘤聚集量,肿瘤穿透能力和抗肿瘤功效以及显著提高的药代动力学。值得注意的是,以最大耐受剂量一次皮下注射提供了极长的422.2 h的循环半衰期和持续一个月的超长药物缓释,从而可以显著减少副作用和改善患者依从性。这些发现表明具有温度和酶双重响应性的蛋白质-高分子偶联物将是一项有效的途径以显著增强治疗性蛋白质的抗肿瘤功效,同时降低毒副作用。
(a)Cy5标记的IFNα-MMPS-ELP(V)皮下储库超长效缓释(b)增强的肿瘤渗透性(c)药代动力学特性(d)肿瘤生长抑制情况
高卫平研究方向是生物材料与纳米医学,其研究重点是可控合成蛋白质-高分子偶联物及其在生物医学中的应用。高卫平取得了一系列创新性研究成果,作为第一或通讯作者在PNAS,JACS,Advanced Materials, Advanced Science, Biomaterials, Theronostics, Journal of Controlled Release等国际知名期刊上发表论文30余篇,特别是多项研究成果被Nature,SciBX,Sci China Mater,Genetic Engineering & Biotechnology News等学术期刊以及新闻媒体作为亮点报道。高卫平申请国内外专利10项,已完成一项美国专利和一项国际专利向企业转化,并获得一项天使基金的资助。本研究为多重环境响应性蛋白质-高分子偶联物研究奠定了坚实基础,高卫平实验室已为该研究成果申请了中国专利,以上工作得到国家自然科学基金重点项目(21534006)的资助。
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北大跨学部生物医学工程系高卫平课题组在温度/酶双重响应性干扰素-多肽偶联物有效治疗肿瘤方面取得进展
本站小编 Free考研/2020-04-10
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